Trovare microproteine per curare l'obesità e i disturbi metabolici

7 Agosto 2025

Trovare microproteine per curare l'obesità e i disturbi metabolici

I ricercatori del Salk Institute identificano decine di microproteine coinvolte nell'accumulo di grasso, offrendo nuovi potenziali bersagli farmacologici per future terapie contro l'obesità

7 Agosto 2025

LA JOLLA—Il tasso di obesità è più che raddoppiato negli ultimi 30 anni, colpendo più di un miliardo di persone in tutto il mondo. Questa condizione diffusa è anche collegata ad altri disturbi metabolici, tra cui diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari, malattie renali croniche e tumori. Le attuali opzioni terapeutiche includono interventi sullo stile di vita, chirurgia bariatrica e farmaci GLP-1 come Ozempic o Wegovy, ma molti pazienti hanno difficoltà ad accedere o completare questi trattamenti o a mantenere la perdita di peso in seguito.

Gli scienziati del Salk Institute sono alla ricerca di una nuova strategia terapeutica basata sulle microproteine, una classe di molecole poco studiate presenti in tutto il corpo che svolgono un ruolo sia nella salute che nella malattia. In un nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato migliaia di geni delle cellule adipose utilizzando l'editing genetico CRISPR per individuare decine di geni che probabilmente codificano per microproteine – una delle quali è stata confermata – che regolano la proliferazione delle cellule adipose o l'accumulo di lipidi.

I risultati, pubblicati in Atti della National Academy of Sciences Il 07 agosto 2025, identificherà nuove microproteine che potrebbero potenzialmente fungere da bersagli farmacologici per il trattamento dell'obesità e di altri disturbi metabolici. Lo studio dimostra anche il valore dello screening CRISPR nella futura scoperta di microproteine.

"Lo screening CRISPR è estremamente efficace nel trovare fattori importanti nell'obesità e nel metabolismo che potrebbero diventare obiettivi terapeutici", afferma l'autore senior Alan Saghatelian, professore e titolare della cattedra Dr. Frederik Paulsen al Salk. "Queste nuove tecnologie di screening ci consentono di svelare un livello completamente nuovo di regolazione biologica guidata dalle microproteine. Più effettuiamo screening, più microproteine associate a malattie troviamo e più potenziali bersagli abbiamo per lo sviluppo di farmaci futuri".

Terapie attuali per l'obesità e i disturbi metabolici

Quando il nostro consumo energetico supera la spesa energetica, le cellule adipose possono aumentare sia in termini di dimensioni che di numero. Le cellule adipose immagazzinano l'energia in eccesso sotto forma di molecole grasse chiamate lipidi. Tuttavia, sebbene un certo eccesso di accumulo sia gestibile, un eccesso può causare l'accumulo di depositi di grasso in tutto il corpo, con conseguente infiammazione in tutto il corpo e disfunzione d'organo.

Molti fattori regolano questo complesso sistema di accumulo di energia. Il problema è: come individuarli tutti e come filtrare i fattori che potrebbero rappresentare buoni candidati terapeutici?

Questa è una domanda che gli scienziati di Salk si pongono da tempo. Infatti, il professor Salk Ronald Evans Ci lavora da decenni. Evans è un esperto di PPAR-gamma, un regolatore chiave dello sviluppo delle cellule adipose e un potente bersaglio per il trattamento del diabete. Sono stati sviluppati diversi farmaci per colpire il PPAR-gamma nel trattamento dell'obesità, ma hanno causato effetti collaterali come aumento di peso e perdita di massa ossea. Una terapia ideale per l'obesità basata sul PPAR-gamma non è ancora disponibile sul mercato.

Quando i farmaci anti-PPAR-gamma si sono rivelati inefficaci, sono entrati in scena i farmaci anti-GLP-1. Il GLP-1 è un peptide sufficientemente piccolo da essere considerato una microproteina e funge da regolatore della glicemia e dell'appetito. Tuttavia, come il PPAR-gamma, anche i farmaci anti-GLP-1 presentano delle carenze, come la perdita di massa muscolare e la nausea. Ciononostante, la popolarità dei farmaci anti-GLP-1 dimostra un futuro promettente per i farmaci anti-microproteine nell'ambito terapeutico dell'obesità.

Il team di Saghatelian è ora alla ricerca della prossima terapia a base di microproteine con nuovi strumenti genetici che le fanno emergere dall'"oscurità". Per molti anni, lunghi tratti del genoma sono stati considerati "spazzatura" e quindi lasciati inesplorati. Ma i recenti progressi tecnologici hanno permesso agli scienziati di osservare queste sezioni oscure e di scoprire un mondo nascosto di microproteine, ampliando a sua volta le librerie proteiche dal 10 al 30%.

In particolare, il team del Salk sta utilizzando l'innovativo screening CRISPR per scandagliare il "buio" alla ricerca di possibili microproteine. Questo approccio sta consentendo la scoperta simultanea di migliaia di potenziali microproteine coinvolte nell'accumulo di lipidi e nella biologia delle cellule adipose, accelerando la ricerca del prossimo farmaco anti-PPAR gamma o GLP-1.

Come lo screening CRISPR accelera la ricerca delle microproteine

Gli screening CRISPR funzionano isolando i geni di interesse dalle cellule e osservando se la cellula prospera o muore senza di essi. Da questi risultati, gli scienziati possono determinare l'importanza e la funzione di geni specifici. In questo caso, il team del Salk era interessato a geni che potrebbero codificare per microproteine coinvolte nella differenziazione o proliferazione delle cellule adipose.

"Volevamo scoprire se ci fosse qualcosa che ci era sfuggito in tutti questi anni di ricerca sui processi metabolici del corpo", afferma il primo autore Victor Pai, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Saghatelian. "E CRISPR ci permette di individuare geni interessanti e funzionali che influenzano specificamente l'accumulo di lipidi e lo sviluppo delle cellule adipose".

Questa ultima ricerca fa seguito a uno studio precedente del laboratorio di Saghatelian. Lo studio precedente aveva identificato migliaia di potenziali microproteine analizzando filamenti di RNA codificanti per microproteine derivati da tessuti adiposi di topo. Questi filamenti di RNA codificanti per microproteine sono stati archiviati in attesa di indagini sulle loro funzioni.

Il nuovo studio ha innanzitutto ampliato questa raccolta per includere ulteriori microproteine identificate da un modello di cellula pre-adiposa. In particolare, questo nuovo modello cattura il processo di differenziazione da cellula pre-adiposa a cellula adiposa completamente matura. Successivamente, i ricercatori hanno analizzato il modello cellulare con CRISPR per determinare quante di queste potenziali microproteine fossero coinvolte nella differenziazione o proliferazione delle cellule adipose.

"Non siamo i primi a effettuare lo screening delle microproteine con CRISPR", aggiunge Pai, "ma siamo i primi a cercare microproteine coinvolte nella proliferazione delle cellule adipose. Questo è un enorme passo avanti per la ricerca sul metabolismo e sull'obesità".

Microproteine di interesse e prossimi passi

Utilizzando il loro modello murino e l'approccio di screening CRISPR, il team ha identificato microproteine potenzialmente coinvolte nella biologia delle cellule adipose. Hanno poi ristretto ulteriormente il pool con un altro esperimento per creare una rosa di 38 potenziali microproteine coinvolte nella formazione di goccioline lipidiche – che indica un aumento dell'accumulo di grasso – durante la differenziazione delle cellule adipose.

A questo punto, le microproteine selezionate erano ancora tutte microproteine "potenziali". Questo perché lo screening genetico individua geni che potrebbero codificare per microproteine, piuttosto che individuare le microproteine stesse. Sebbene questo approccio sia una soluzione utile per individuare microproteine altrimenti così piccole da sfuggire alla cattura, significa anche che le microproteine sottoposte a screening richiedono ulteriori test per confermarne la funzionalità.

Ed è proprio questo che ha fatto il team del Salk. Hanno selezionato diverse microproteine selezionate da testare e sono riusciti a verificarne una. Pai ipotizza che questa nuova microproteina, chiamata Adipocyte-smORF-1183, influenzi la formazione di goccioline lipidiche nelle cellule adipose (note anche come adipociti).

La verifica di Adipocyte-smORF-1183 rappresenta un passo importante verso l'identificazione di ulteriori microproteine coinvolte nell'accumulo di lipidi e nella regolazione delle cellule adipose nell'obesità. Dimostra inoltre che CRISPR è uno strumento efficace per l'individuazione di microproteine coinvolte nella biologia delle cellule adipose, nell'obesità e nel metabolismo.

"Questo è l'obiettivo della ricerca, giusto?" afferma Saghatelian. "Si continua. È un processo di miglioramento costante, man mano che sviluppiamo tecnologie e flussi di lavoro più efficaci per migliorare la scoperta e, in ultima analisi, i risultati terapeutici nel lungo periodo".

Successivamente, i ricercatori ripeteranno lo studio con cellule adipose umane. Sperano anche che il loro successo ispiri altri a utilizzare gli screening CRISPR per continuare a estrarre microproteine dall'oscurità, come l'Adipocyte-smORF-1183, che fino ad ora era considerata un frammento di DNA "spazzatura" di scarsa importanza.

Un'ulteriore convalida o screening di nuove librerie cellulari amplierà l'elenco dei potenziali farmaci candidati, preparando il terreno per le nuove e migliorate terapie future contro l'obesità e i disturbi metabolici.

Altri autori includono Hazel Shan, Cynthia Donaldson, Joan Vaughan, Eduardo V. De Souza, Carolyn O'Connor e Michelle Liem di Salk; e Antonio Pinto e Jolene Diedrich dello Scripps Research Institute.

Il lavoro è stato supportato dai National Institutes of Health (F32 DK132927, RC2 DK129961, R01 DK106210, R01 GM102491, RF1 AG086547, NCI Cancer Center P30 014195, S10- OD023689 e S10-OD034268), dalla Ferring Foundation, dalla Clayton Foundation e dal Larry and Carol Greenfield Technology Fund.

DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2506534122