La terapia di ringiovanimento cellulare inverte in modo sicuro i segni dell'invecchiamento nei topi

La terapia di ringiovanimento cellulare inverte in modo sicuro i segni dell'invecchiamento nei topi

I ricercatori del Salk hanno trattato i topi con un regime anti-invecchiamento a partire dalla mezza età e non hanno riscontrato alcun aumento del cancro o di altri problemi di salute in seguito

LA JOLLA—L'età può essere solo un numero, ma è un numero che spesso porta con sé effetti collaterali indesiderati, da ossa fragili e muscoli più deboli a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari e cancro. Ora, gli scienziati del Salk Institute, in collaborazione con Genentech, membro del gruppo Roche, hanno dimostrato di poter invertire in modo sicuro ed efficace il processo di invecchiamento nei topi di mezza età e anziani, ripristinando parzialmente le loro cellule a stati più giovanili. Lo studio è stato pubblicato su Natura invecchiamento a marzo 7, 2022.

"Siamo entusiasti di poter utilizzare questo approccio lungo tutto l'arco della vita per rallentare l'invecchiamento negli animali normali. La tecnica è sicura ed efficace nei topi", afferma uno degli autori dello studio. Juan Carlos Izpisua Belmonte, Professore presso il Gene Expression Laboratory del Salk's College e titolare della Roger Guillemin Chair. "Oltre a contrastare le malattie legate all'età, questo approccio potrebbe fornire alla comunità biomedica un nuovo strumento per ripristinare la salute dei tessuti e dell'organismo, migliorando la funzione cellulare e la resilienza in diverse situazioni patologiche, come le malattie neurodegenerative".

Con l'invecchiamento degli organismi, non sono solo il loro aspetto esteriore e la loro salute a cambiare; ogni cellula del loro corpo è dotata di un orologio molecolare che registra il passare del tempo. Le cellule isolate da persone o animali anziani presentano diversi modelli di sostanze chimiche lungo il loro DNA – chiamati marcatori epigenetici – rispetto a quelle di persone o animali più giovani. Gli scienziati sanno che l'aggiunta di una miscela di quattro molecole riprogrammanti – Oct4, Sox2, Klf4 e cMyc, note anche come "fattori di Yamanaka" – alle cellule può ripristinare questi marcatori epigenetici ai loro modelli originali. Questo approccio è il modo in cui i ricercatori possono riportare le cellule adulte, dal punto di vista dello sviluppo, a cellule staminali.

Nel 2016, il laboratorio di Izpisua Belmonte ha riferito per la prima volta di poter utilizzare i fattori Yamanaka per contrastare i segni dell'invecchiamento e aumentare la durata della vita nei topi con una malattia da invecchiamento precoce. Più recentemente, il team ha scoperto che, anche nei topi giovani, i fattori di Yamanaka possono accelerare la rigenerazione muscolareIn seguito a queste osservazioni iniziali, altri scienziati hanno utilizzato lo stesso approccio per migliorare la funzionalità di altri tessuti, come il cuore, il cervello e il nervo ottico, coinvolto nella vista.

Nel nuovo studio, Izpisua Belmonte e i suoi colleghi hanno testato varianti dell'approccio di ringiovanimento cellulare in animali sani durante l'invecchiamento. Un gruppo di topi ha ricevuto dosi regolari di fattori di Yamanaka dai 15 ai 22 mesi di età, approssimativamente equivalenti all'età compresa tra i 50 e i 70 anni negli esseri umani. Un altro gruppo è stato trattato dai 12 ai 22 mesi, approssimativamente dall'età compresa tra i 35 e i 70 anni negli esseri umani. E un terzo gruppo è stato trattato per un solo mese all'età di 25 mesi, simile all'età di 80 anni negli esseri umani.

"Quello che volevamo davvero dimostrare era che l'utilizzo di questo approccio per un periodo di tempo più lungo fosse sicuro", afferma Pradeep Reddy, scienziato del Salk e co-primo autore del nuovo articolo. "In effetti, non abbiamo riscontrato effetti negativi sulla salute, sul comportamento o sul peso corporeo di questi animali".

Rispetto agli animali di controllo, non si sono verificate alterazioni delle cellule del sangue o cambiamenti neurologici nei topi trattati con i fattori di Yamanaka. Inoltre, il team non ha riscontrato tumori in nessuno dei gruppi di animali.

Quando i ricercatori hanno esaminato i normali segni di invecchiamento negli animali sottoposti al trattamento, hanno scoperto che i topi, per molti aspetti, assomigliavano ad animali più giovani. Sia nei reni che nella pelle, l'epigenetica degli animali trattati assomigliava più da vicino ai modelli epigenetici osservati negli animali più giovani. Quando ferite, le cellule cutanee degli animali trattati avevano una maggiore capacità di proliferare e avevano meno probabilità di formare cicatrici permanenti: gli animali più anziani di solito mostrano una minore proliferazione cellulare e più cicatrici. Inoltre, le molecole metaboliche nel sangue degli animali trattati non mostravano i normali cambiamenti legati all'età.

Questa giovinezza è stata osservata negli animali trattati per sette o dieci mesi con i fattori di Yamanaka, ma non negli animali trattati per un solo mese. Inoltre, quando gli animali trattati sono stati analizzati a metà del trattamento, gli effetti non erano ancora così evidenti. Ciò suggerisce che il trattamento non si limita a mettere in pausa l'invecchiamento, ma lo inverte attivamente, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per distinguere i due fenomeni.

Il team sta ora pianificando future ricerche per analizzare come specifiche molecole e geni vengano modificati dal trattamento a lungo termine con i fattori di Yamanaka. Stanno anche sviluppando nuovi metodi per somministrare i fattori.

"In definitiva, vogliamo restituire resilienza e funzionalità alle cellule più vecchie, in modo che siano più resistenti a stress, lesioni e malattie", afferma Reddy. "Questo studio dimostra che, almeno nei topi, esiste una strada da percorrere per raggiungere questo obiettivo".

Attualmente Belmonte è direttore dell'istituto presso Altos Labs, Inc., oltre a essere professore presso il Salk Institute.

Altri autori includevano Mako Yamamoto, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida e Concepcion Rodriguez Esteban di Salk; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden e Heinrich Jasper di Genentech, Inc.; Amin Haghani e Steve Horvath dell'UCLA; Estrella Nuñez Delicado dell'Università Cattolica San Antonio de Murcia; e Pedro Guillen Garcia della Clínica CEMTRO.

Lo studio è stato sostenuto dall’Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) e dalla Fundación Dr. Pedro Guillén.

DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2