Strumento chimerico avanzato per un'ampia gamma di applicazioni di medicina rigenerativa e ricerca biomedica

Strumento chimerico avanzato per un'ampia gamma di applicazioni di medicina rigenerativa e ricerca biomedica

Le scoperte sulla comunicazione cellulare sono promettenti per lo sviluppo umano precoce, la progressione delle malattie e l'invecchiamento, così come per il trapianto di organi e per la sperimentazione di terapie.

LA JOLLA—La capacità di far crescere le cellule di una specie all'interno di un organismo di una specie diversa offre agli scienziati un potente strumento per la ricerca e la medicina. È un approccio che potrebbe far progredire la nostra comprensione dello sviluppo umano precoce, dell'insorgenza e della progressione delle malattie e dell'invecchiamento; fornire piattaforme innovative per la valutazione dei farmaci; e rispondere alla necessità critica di organi trapiantabili. Eppure, sviluppare tali capacità è stata una sfida formidabile.

Ricercatori guidati dal professor Salk Juan Carlos Izpisua Belmonte hanno ora fatto un passo avanti verso questo obiettivo dimostrando una nuova integrazione delle cellule umane nei tessuti animali. Pubblicato sulla rivista Cella Il 15 aprile 2021, il nuovo studio si basa sul lavoro precedente del laboratorio Izpisua Belmonte per compiere il passo successivo negli organismi chimerici, organismi che contengono cellule di due o più specie, per comprendere una serie di malattie e affrontare la grave carenza di organi dei donatori.

"Questi approcci chimerici potrebbero rivelarsi davvero molto utili per far progredire la ricerca biomedica non solo nelle primissime fasi della vita, ma anche in quelle più avanzate", afferma Izpisua Belmonte.

L'Organizzazione Mondiale della Sanità stima che i 130,000 trapianti di organi eseguiti ogni anno rappresentino solo il 10% del fabbisogno, aggravato dalla carenza di organi disponibili. I ricercatori speravano che la coltivazione di cellule umane in tessuto di maiale, le cui dimensioni, fisiologia e anatomia degli organi sono simili a quelle umane, potesse alleviare questo problema. In precedenza, in un 2017 Cella studioIl gruppo di Izpisua Belmonte ha riportato un lavoro pionieristico in cui ha incorporato cellule umane in tessuto di maiale in fase iniziale, segnando il primo passo verso la produzione di organi umani trapiantabili utilizzando animali di grandi dimensioni. Tuttavia, il contributo delle cellule umane è stato piuttosto basso, il che potrebbe essere dovuto alla grande distanza evolutiva (90 milioni di anni) tra le due specie. Quindi Izpisua Belmonte ha deciso di studiare la formazione di chimere in una specie più strettamente correlata, i macachi.

Sebbene questi tipi di chimere con i macachi non verrebbero utilizzati per i trapianti di organi umani, rivelano comunque informazioni preziose su come le cellule umane si sviluppano e si integrano e su come le cellule di specie diverse comunicano tra loro. Izpisua Belmonte paragona il processo di integrazione di due tipi di cellule alla comunicazione tra lingue diverse: le cellule umane nel tessuto suino erano simili alle cellule che cercavano di trovare un terreno comune tra il cinese e il francese, ad esempio, mentre le cellule umane nei macachi funzionavano più come due lingue strettamente correlate, come lo spagnolo e il francese. Comprendendo meglio i percorsi molecolari coinvolti in questa comunicazione interspecie, i ricercatori potrebbero in definitiva migliorare l'integrazione delle cellule umane in ospiti più adatti, come i maiali, che potrebbero essere utilizzati nella medicina rigenerativa, oltre a comprendere meglio il processo di invecchiamento.

Nel presente studio, il team ha marcato cellule staminali pluripotenti umane (cellule in grado di svilupparsi in tutti i tipi cellulari del corpo) con una proteina fluorescente e ha inserito queste cellule staminali marcate in embrioni di macaco in piastre di Petri. Lo studio attuale è stato reso possibile da tecnologia pubblicata l'anno scorso dal team collaborativo guidato dal Prof. Weizhi Ji della Kunming University of Science and Technology nello Yunnan, in Cina, che ha permesso agli embrioni di scimmia di rimanere in vita e crescere al di fuori del corpo per un periodo di tempo prolungato. Nel caso di questo lavoro, tutti gli esperimenti sono stati interrotti 19 giorni dopo l'iniezione di cellule staminali. Attraverso studi di immunofluorescenza, in cui gli anticorpi si legano alle cellule staminali marcate con fluorescenza, gli scienziati hanno osservato che le cellule staminali umane sopravvivevano e si integravano con una migliore efficienza relativa rispetto ai precedenti esperimenti su tessuto di maiale.

Per identificare i percorsi di comunicazione molecolare tra le cellule delle due specie nello studio attuale, il laboratorio di Izpisua Belmonte ha analizzato il trascrittoma chimerico, un sistema che indica quali geni e molecole sono attivi. Hanno osservato che le cellule del tessuto chimerico presentavano profili trascrittomici distinti rispetto ai controlli e hanno rilevato diversi percorsi di comunicazione rafforzati o nuovi nelle cellule chimeriche.

Una volta compresa meglio questa comunicazione molecolare, gli organismi chimerici potrebbero consentire ai ricercatori di osservare da vicino le prime fasi dello sviluppo umano. Gli organismi chimerici contenenti cellule umane potrebbero essere utilizzati per generare cellule e organi da trapiantare in specie ospiti evolutivamente più distanti dagli esseri umani, come i maiali, che potrebbero essere più appropriate per vari motivi (sociali, economici ed etici, tra gli altri). Inoltre, questi studi costituiscono una nuova piattaforma per studiare l'insorgenza di specifiche malattie. Ad esempio, un particolare gene che potrebbe essere associato a un determinato tumore potrebbe essere ingegnerizzato in una cellula umana. Quindi, osservare il corso della progressione della malattia utilizzando quelle cellule ingegnerizzate in un modello chimerico potrebbe rivelare risultati più applicabili rispetto a un tipico modello animale in cui la malattia potrebbe seguire un decorso diverso. I modelli chimerici di malattia potrebbero anche essere utilizzati per testare l'efficacia di composti farmacologici e ottenere risultati che potrebbero riflettere meglio la risposta negli esseri umani.

Un altro ambito di ricerca in cui il chimerismo potrebbe offrire spunti unici è l'invecchiamento. Izpisua Belmonte afferma che i ricercatori non sanno se gli organi invecchiano alla stessa velocità o se forse un organo guida l'invecchiamento di tutti gli altri organi e agisce da interruttore generale per il processo di invecchiamento. Utilizzando il chimerismo per far crescere, ad esempio, l'organo di un ratto comune in una specie molto più longeva come il ratto talpa senza pelo, gli scienziati potrebbero iniziare a indagare quali organi potrebbero essere fondamentali per l'invecchiamento e quali segnali sono coinvolti nella loro sopravvivenza.

In qualità di esperta leader nel campo della ricerca sulle chimere, Izpisua Belmonte ha consultato tutti gli enti normativi competenti e bioeticisti indipendenti per garantire che il proprio lavoro fosse conforme alle attuali linee guida etiche e legali.

Successivamente, Izpisua Belmonte intende analizzare più da vicino i percorsi molecolari che il team ha identificato come coinvolti nella comunicazione tra specie e determinare quali siano fondamentali per il successo di questo processo.

Altri autori includevano: Reyna Hernandez-Benitez, W. Travis Berggren, May Schwarz e Concepcion Rodriguez Esteban del Salk Institute; Llanos Martinez Martinez e Estrella Nuñez Delicado dell'Universidad Católica San Antonio de Murcia; Jun Wu ora al Southwestern Medical Center dell'Università del Texas; Tao Tan, Chenyang Si, Shaoxing Dai, Youyue Zhang, Nianqin Sun, E. Zhang, Honglian Shao, Wei Si, Pengpeng Yang, Hong Wang, Zhenzhen Chen, Ran Zhu, Yu Kang, Zongyong Ai, Tianqing Li, Weizhi Ji e Yuyu Niu dell'Università di Scienza e Tecnologia di Kunming.

DOI: 10.1016 / j.cell.2021.03.020