9 settembre 2005
La Jolla, California – In molti pazienti con diabete di tipo 2, il fegato funziona come una fabbrica di zucchero, producendo glucosio durante tutto il giorno, anche quando i livelli di glicemia sono elevati. Gli scienziati del Salk Institute for Biological Studies hanno scoperto un interruttore cellulare chiave che controlla la produzione di glucosio nelle cellule epatiche.
Questo cambiamento potrebbe rappresentare un potenziale nuovo bersaglio per lo sviluppo di farmaci antidiabetici altamente specifici, che segnalino al fegato di ridurre la produzione di zucchero. I ricercatori del Salk, guidati da Marc Montminy, professore presso i Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology, ha pubblicato i suoi risultati nel numero online del 7 settembre di Nature.
"È davvero entusiasmante capire come viene regolata la produzione di glucosio nel fegato. Ora possiamo provare a migliorare il modo in cui i diabetici di tipo 2 gestiscono la glicemia", afferma Montminy.
L'interruttore appena scoperto, una proteina chiamata TORC2, attiva l'espressione dei geni necessari per la produzione di glucosio nelle cellule epatiche.
Nel descrivere il ruolo del glucosio nella salute e nella malattia, Montminy paragona il corpo umano a un'auto ibrida che funziona con un mix di carburanti a seconda del suo stato di attività: la benzina, o glucosio, viene utilizzata per le attività ad alto consumo energetico, e l'energia della batteria, o grasso corporeo, per le attività a basso consumo energetico. Durante il giorno, quando il cibo rifornisce il "serbatoio di benzina", il corpo brucia principalmente glucosio, mentre durante il sonno brucia principalmente grassi.
Il corpo passa dalla combustione del glucosio a quella dei grassi principalmente in risposta a due ormoni chiave – insulina e glucagone – prodotti dal pancreas. Durante l'alimentazione, il pancreas rilascia insulina, che favorisce la combustione del glucosio. Di notte, invece, il pancreas rilascia glucagone nel flusso sanguigno, che segnala al corpo di attivare il bruciagrassi.
Ma anche durante il sonno, il nostro cervello ha bisogno di un apporto costante di glucosio per funzionare correttamente. Per questo motivo, il nostro corpo produce glucosio durante il sonno o a digiuno. Questo processo, chiamato gluconeogenesi, avviene principalmente nel fegato.
L'insulina normalmente blocca la capacità del fegato di produrre glucosio. Negli individui con diabete di tipo II, tuttavia, l'insulina non è in grado di inibire la produzione di zucchero nel fegato, "o perché il pancreas non produce abbastanza insulina o perché il segnale dell'insulina non viene 'udito'", afferma Montminy. Quando il fegato non è in grado di udire il segnale dell'insulina, si accumula glucosio in eccesso nel flusso sanguigno.
Oltre ai cosiddetti farmaci insulino-sensibilizzanti che consentono all'insulina di funzionare meglio, i ricercatori stanno cercando modi alternativi per bloccare la produzione di glucosio nel fegato dei diabetici. "Capire come controllare la produzione di glucosio nel fegato è fondamentale perché molte complicazioni del diabete, come malattie cardiache, insufficienza renale e cecità, possono essere ridotte mantenendo un controllo molto stretto sui livelli di zucchero nel sangue", afferma.
Quando i livelli di glucosio si abbassano durante il digiuno, il pancreas rilascia l'ormone glucagone e istruisce il fegato a produrre glucosio. Questo aumento di glucagone attiva l'interruttore TORC2 e consente al fegato di produrre più glucosio. I topi geneticamente modificati per produrre più o meno TORC2 producevano più o meno glucosio a seconda della quantità di TORC2 disponibile (trasduttore dell'attività regolata di CREB).
Nella maggior parte dei casi, TORC2 si trova nel compartimento cellulare che circonda il nucleo, dove si trovano tutti i geni. Quando arriva un segnale di glucagone, l'interruttore TORC2 attraversa la membrana nucleare, si unisce all'attivatore trascrizionale CREB e attiva tutti i geni necessari per la gluconeogenesi. "La sua localizzazione in una parte diversa della cellula è ciò che mantiene l'interruttore TORC2 spento", spiega Montminy.
I ricercatori hanno anche scoperto che una modifica chimica di TORC2 stessa sequestra la proteina nel citoplasma, la sostanza viscosa all'interno della cellula che circonda il nucleo. "Ora che conosciamo il meccanismo molecolare con cui TORC2 viene inattivato, possiamo iniziare a cercare piccole molecole che svolgono la stessa funzione", afferma Montminy.
Il Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in California, è un'organizzazione indipendente senza scopo di lucro dedicata alle scoperte fondamentali nelle scienze della vita, al miglioramento della salute umana e alla formazione delle future generazioni di ricercatori. Il Dott. Jonas Salk, il cui vaccino contro la poliomielite ha praticamente debellato la malattia invalidante poliomielite nel 1955, ha inaugurato l'istituto nel 1965 grazie alla donazione di un terreno da parte della città di San Diego e al sostegno finanziario della March of Dimes.
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