Proteggere le cellule cerebrali con il cannabinolo

Proteggere le cellule cerebrali con il cannabinolo

Gli scienziati del Salk osservano le proprietà neuroprotettive del cannabinolo nei moscerini della frutta e identificano analoghi del cannabinolo che potrebbero fungere da promettenti terapie future per i traumi cranici, l'Alzheimer e il Parkinson

LA JOLLA—Una persona su 10 sopra i 65 anni sviluppa un disturbo neurologico legato all'età, come l'Alzheimer o il Parkinson, eppure le opzioni terapeutiche per questa popolazione rimangono scarse. Gli scienziati hanno iniziato a studiare se i cannabinoidi – composti derivati dalla pianta di cannabis, come i ben noti THC (tetraidrocannabinolo) e CBD (cannabidiolo) – possano offrire una soluzione. Un terzo cannabinoide meno noto, chiamato CBN (cannabinolo), ha recentemente suscitato l'interesse dei ricercatori, che hanno iniziato a esplorare il potenziale clinico di questa sostanza più blanda e meno psicoattiva.

In un nuovo studio, gli scienziati del Salk Institute contribuiscono a spiegare come il CBN protegga il cervello dall'invecchiamento e dalla neurodegenerazione, per poi utilizzare i risultati ottenuti per sviluppare potenziali terapie. I ricercatori hanno creato quattro composti ispirati al CBN che si sono dimostrati più neuroprotettivi della molecola standard, uno dei quali si è rivelato altamente efficace nel trattamento di traumi cranici in un modello di moscerino della frutta Drosophila.

I risultati, pubblicati in Biologia Redox il 29 marzo 2024, suggeriscono che il CBN è promettente nel trattamento di disturbi neurologici come lesioni cerebrali traumatiche, morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson, e sottolineano anche come ulteriori studi sugli effetti del CBN sul cervello potrebbero ispirare lo sviluppo di nuove terapie per uso clinico.

"Non solo il CBN ha proprietà neuroprotettive, ma i suoi derivati hanno il potenziale per diventare nuove terapie per vari disturbi neurologici", afferma il professore di ricerca Pamela Maher, autore principale dello studio. "Siamo stati in grado di individuare i gruppi attivi nel CBN che svolgono tale neuroprotezione, per poi migliorarli per creare composti derivati con maggiore capacità neuroprotettiva ed efficacia simile a quella dei farmaci".

Molti disturbi neurologici comportano la morte di cellule cerebrali chiamate neuroni, a causa della disfunzione dei mitocondri, i nuclei che generano energia. Il CBN svolge il suo effetto neuroprotettivo prevenendo questa disfunzione mitocondriale, ma non è ancora chiaro come esattamente il CBN ottenga questo risultato e se gli scienziati possano migliorarne le capacità neuroprotettive.

Il team del Salk aveva precedentemente scoperto che il CBN modulava molteplici caratteristiche della funzione mitocondriale per proteggere i neuroni da una forma di morte cellulare chiamata ossitosi/ferroptosi. Dopo aver scoperto questo meccanismo dell'attività neuroprotettiva del CBN, hanno iniziato ad applicare metodi di scoperta di farmaci sia accademici che industriali per caratterizzare ulteriormente e tentare di migliorare tale attività.

In primo luogo, hanno scomposto il CBN in piccoli frammenti e hanno osservato quali di questi frammenti fossero i neuroprotettori più efficaci analizzandone chimicamente le proprietà. In secondo luogo, hanno progettato e costruito quattro nuovi analoghi del CBN – sosia chimici – in cui quei frammenti sono stati amplificati, per poi sottoporli a screening farmacologico.

"Cercavamo analoghi del CBN che potessero penetrare nel cervello in modo più efficiente, agire più rapidamente e produrre un effetto neuroprotettivo più forte del CBN stesso", afferma Zhibin Liang, primo autore e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Maher. "I quattro analoghi del CBN che abbiamo individuato presentavano proprietà chimiche medicinali migliorate, il che è stato entusiasmante e davvero importante per il nostro obiettivo di utilizzarli come farmaci".

Per testare le proprietà medicinali chimiche dei quattro analoghi del CBN, il team li ha applicati a colture di cellule nervose di topi e umani. Quando hanno attivato l'ossitosi/ferroptosi in tre modi diversi, hanno scoperto che ciascuno dei quattro analoghi 1) era in grado di proteggere le cellule dalla morte cellulare e 2) aveva capacità neuroprotettive simili a quelle del CBN tradizionale.

Gli analoghi efficaci sono stati poi testati in un modello di trauma cranico in un moscerino della frutta Drosophila. Uno degli analoghi, CP1, si è dimostrato particolarmente efficace nel trattamento del trauma cranico, producendo il più alto tasso di sopravvivenza dopo l'insorgenza della patologia.

"I nostri risultati contribuiscono a dimostrare il potenziale terapeutico del CBN, nonché l'opportunità scientifica che abbiamo di replicare e perfezionare le sue proprietà farmacologiche", afferma Maher. "Potremmo un giorno somministrare questo analogo del CBN ai giocatori di football il giorno prima di una partita importante, o ai sopravvissuti a incidenti stradali al loro arrivo in ospedale? Siamo entusiasti di vedere quanto questi composti possano essere efficaci nel proteggere il cervello da ulteriori danni".

In futuro, i ricercatori continueranno a selezionare e caratterizzare questi analoghi del CBN e a perfezionarne la progettazione chimica. Inizieranno anche a studiare più da vicino la neurodegenerazione legata all'età e i cambiamenti nelle cellule cerebrali, in particolare nei mitocondri, chiedendosi come possiamo adattare meglio questi composti farmacologici per promuovere la salute cellulare e prevenire la disfunzione neuronale legata all'età.

Tra gli altri autori figurano David Soriano-Castell e Wolfgang Fischer di Salk; e Alec Candib e Kim Finley dello Shiley Bioscience Center presso la San Diego State University.

Il lavoro è stato supportato dal Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research presso il Salk Institute, dalla Bundy Foundation, dalla Shiley Foundation, dai National Institutes of Health (R01AG067331, R21AG064287, R01AG069206, RF1AG061296, R21AG067334, NCI CCSG P30CA01495, NlA P30AG068635, S10OD021815) e dall'Helmsley Center for Genomic Medicine.

DOI: 10.1016 / j.redox.2024.103138