Posizione, posizione, posizione: la membrana cellulare facilita
Interazioni proteiche RAS

Posizione, posizione, posizione: la membrana cellulare facilita le interazioni delle proteine RAS

Gli scienziati del Salk scoprono come le proteine RAS si legano e vengono distrutte, il che potrebbe migliorare le terapie contro il cancro

LA JOLLA—Molti farmaci antitumorali non riescono a colpire efficacemente i geni cancerogeni più comunemente mutati negli esseri umani, chiamati RAS. Ora, il professor Salk Geoffrey Wahl e un team di scienziati hanno scoperto per la prima volta i dettagli di come il RAS normale interagisce con il RAS mutato e altre proteine nelle cellule viventi. I risultati, pubblicati in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze il 18 maggio 2020, potrebbe contribuire allo sviluppo di terapie antitumorali più efficaci mirate al RAS.

"Le proteine RAS sono state studiate per decenni perché il gene RAS è cambiato (mutato) in molti tumori, ma ci sono ancora cose nuove da imparare man mano che sviluppiamo strumenti più sofisticati per studiare il problema", afferma Elezione, coautore corrispondente, professore presso il Laboratorio di Espressione Genetica del Salk e titolare della Cattedra Daniel e Martina Lewis. "Abbiamo identificato un nuovo meccanismo per la regolazione dell'attività enzimatica RAS che contribuirà a definire strategie terapeutiche per inibire le proteine RAS mutate coinvolte nel cancro".

La famiglia di geni RAS contribuisce a regolare la comunicazione ("segnalazione") e la crescita cellulare. Tuttavia, ricerche precedenti suggeriscono che il RAS mutato differisca dal RAS normale nella sua capacità di regolare i processi che guidano la crescita tumorale in diversi tipi di cancro, inclusa la maggior parte dei tumori pancreatici. Gli scienziati hanno a lungo tentato di individuare l'attività del RAS correlata al cancro, ma questo si è rivelato molto difficile. Anche gli sforzi per comprendere con quali proteine interagiscano il RAS normale e quello mutato nella cellula hanno fornito risposte contraddittorie a causa della difficoltà di replicare l'ambiente cellulare in provetta. E mentre studi precedenti hanno suggerito che le proteine RAS normali possono legarsi alle proteine RAS mutate per sopprimere la crescita tumorale, non si conosceva esattamente come queste interazioni avvenissero.

“Abbiamo migliorato un modello esistente tecnologia genetica sviluppata dal nostro laboratorio", che ci consente di studiare istantaneamente le interazioni proteiche RAS nelle cellule viventi", afferma Yao-Cheng (Leo) Li, scienziato del progetto Salk che ha guidato questo studio. "La chiave per comprendere la funzione di RAS è la capacità di analizzare accuratamente le interazioni proteiche sulla membrana cellulare. Questa nuova tecnologia ci permette di farlo".

Similmente a quanto accade osservando una squadra di calcio eseguire senza sforzo un'azione complessa, il team ha utilizzato il suo potente strumento genetico (che consente alle proteine interagenti di illuminarsi, come le lucciole) per esaminare come RAS interagisce con altre proteine, così come con la sua forma mutata, all'interno delle cellule viventi. Hanno scoperto che era necessaria una stretta vicinanza sulla membrana cellulare affinché una proteina RAS interagisse con altre proteine RAS, un comportamento che il team ha definito "mmembrana associazione ffacilitato iInterazioni" (MAFI). La membrana cellulare è necessaria per le interazioni del RAS con se stessa e con alcune altre proteine che si localizzano nello stesso punto della membrana cellulare, motivo per cui tali interazioni non erano state precedentemente riscontrate negli studi in provetta.

Il team ha anche scoperto inaspettatamente un nuovo meccanismo per regolare la quantità di proteine RAS nella cellula. Hanno scoperto che posizionando sulla membrana un piccolo frammento di una proteina che interagisce fortemente con RAS, MAFI consentirebbe a questa proteina di legare RAS in modo molto stretto, e questo potrebbe inibire meglio la funzione di RAS, creando un complesso RAS inattivo. La cellula ha un meccanismo per rilevare ed eliminare i complessi RAS inattivi utilizzando piccole strutture chiamate lisosomi per eseguire questa "pulizia di casa". Poiché la cellula è morta a causa dell'eliminazione delle proteine RAS, questa nuova e inaspettata scoperta potrebbe contribuire allo sviluppo di nuove terapie contro il cancro.

"Questi risultati definiscono nuovi meccanismi di regolazione della segnalazione di RAS", afferma Nikki Lytle, autrice dell'articolo e borsista post-dottorato del Salk Institute. "Ciò fornisce un modello inaspettato per la soppressione di RAS, che potrebbe portare a nuove strategie per colpire RAS mutati in futuro".

In futuro, i ricercatori sperano che la loro scoperta possa essere utilizzata per sviluppare una nuova classe di terapie mirate al RAS, che potrebbero richiedere la somministrazione del farmaco tramite approcci all'avanguardia che coinvolgono nanoparticelle o virus in grado di colpire le cellule maligne.

Tra gli altri autori figurano Luke Wang di Salk; Seth T. Gammon, Margie N. Sutton, Robert C. Bast, Jr. e David Piwnica-Worms dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas; Tikvah K. Hayes e Channing J. Der dell'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill; e Frank McCormick dell'Università della California, San Francisco.

Il lavoro è stato finanziato da un Salk Cancer Center Core Grant (CA014195), dalla Susan G. Komen Foundation (SAC110036), da un NIH/National Cancer Institute (R35 CA197687), dal Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), dalla Freeberg Foundation, da Greenfields, Sorrento Biosciences e Genentech.

DOI: 10.1073 / pnas.2000848117