La scoperta di interruttori dell'insulina nel pancreas potrebbe portare a nuovi farmaci per il diabete

26 settembre 2011

La scoperta di interruttori dell'insulina nel pancreas potrebbe portare a nuovi farmaci per il diabete

Le ricerche di Salk identificano un meccanismo cellulare nel pancreas che potrebbe portare a nuovi farmaci per il diabete

26 settembre 2011

LA JOLLA, CA—I ricercatori del Salk Institute hanno scoperto come un ormone attiva una serie di interruttori molecolari all'interno del pancreas che aumentano la produzione di insulina.

La scoperta, pubblicata oggi sulla rivista Atti della National Academy of Sciences, solleva la possibilità che nuovi farmaci sintetici possano essere in grado di attivare molecole chiave in questo percorso per aiutare gli 80 milioni di americani che soffrono di diabete di tipo 2 o di resistenza all'insulina prediabetica.

Gli interruttori molecolari comandano alle cellule delle isole pancreatiche beta, responsabili della produzione di insulina, di crescere e moltiplicarsi. Modificare queste cellule potrebbe offrire una soluzione al diabete di tipo 1, la forma di diabete causata dalla distruzione delle cellule delle isole pancreatiche, e al diabete di tipo II, la forma causata dalla resistenza all'insulina.

"Capendo come le cellule pancreatiche possono essere incoraggiate a produrre insulina nel modo più efficiente possibile, potremmo essere in grado di manipolare quelle cellule per curare o addirittura prevenire il diabete", afferma l'autore principale dello studio, Marc Montminy, un professore nel Laboratori della Fondazione Clayton per la biologia dei peptidi a Salk.

Questi nuovi agenti potrebbero aumentare il funzionamento delle cellule delle isole beta anche nelle persone che non hanno sviluppato il diabete.

"La verità è che, invecchiando, queste cellule insulari tendono a consumarsi", afferma Montminy. "Gli interruttori genetici non si attivano più in modo efficiente come quando eravamo più giovani, anche se non sviluppiamo il diabete. È come usare un'apertura per garage così tante volte che la batteria si esaurisce. Abbiamo bisogno di un modo per ricaricarla continuamente".

Il diabete di tipo II è causato dall'incapacità dell'insulina di stimolare i muscoli ad assorbire il glucosio, un tipo di zucchero, dal flusso sanguigno dopo i pasti. L'età è un fattore di rischio per il diabete, così come l'obesità, la predisposizione genetica e la mancanza di esercizio fisico.

Montminy e due ricercatori del suo laboratorio, Sam Van de Velde, ricercatore associato post-dottorato, e Megan F. Hogan, studentessa laureata, hanno deciso di studiare come il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), un ormone prodotto nel tratto gastrointestinale, promuova la sopravvivenza e la crescita delle cellule insulari.

La domanda è importante non solo per comprendere la biologia di base dell'insulina, ma anche perché aiuterebbe a spiegare come funziona realmente un farmaco approvato per la cura del diabete nel 2005.

Quel farmaco, l'exenatide (Byetta), è una versione sintetica dell'exenina-4, un ormone presente nella saliva del mostro di Gila. L'exenina-4 è simile al GLP-1 umano, ma ha un'azione molto più prolungata. "Il mostro di Gila trascorre la maggior parte della sua vita in letargo, nutrendosi solo due volte all'anno, quindi ha bisogno di un modo per immagazzinare il cibo in modo molto efficiente, il che significa che la sua insulina deve essere molto efficiente", afferma Montminy.

Il GLP-1 ha una durata d'azione molto breve perché gli enzimi presenti nel flusso sanguigno lo scompongono rapidamente dopo aver attivato la produzione di insulina, spiega. I pazienti che assumono exenatide, invece, devono iniettarlo solo due volte al giorno.

Nonostante l'utilità di questo farmaco, Montminy ha pensato che se fosse riuscito a individuare i vari interruttori che il GLP-1 attiva per promuovere la secrezione di insulina, sarebbe stato possibile identificare bersagli farmacologici ancora più efficaci per l'uso umano rispetto all'exenatide.

I ricercatori si sono prefissati di identificare i vari attori del percorso molecolare che si attiva quando il GLP-1 si aggancia al suo recettore sulla superficie delle cellule insulari. Nel suo lavoro precedente, Montminy aveva già scoperto che uno dei primi interruttori attivati è CREB, che attiva altri geni.

In questo studio hanno definito altri attori "a valle" del CREB, scoperte che si sono rivelate sorprendenti. Due di queste molecole, mTOR e HIF, sono fortemente implicate nello sviluppo del cancro, afferma Montminy. Ad esempio, mTOR è un sensore fondamentale dell'energia nelle cellule, mentre HIF agisce al loro interno riprogrammando i geni per favorire la crescita e la divisione cellulare.

"Accendere interruttori all'interno di una cellula è un po' come correre una staffetta", afferma Montminy. "GLP-1 attiva CREB, che passa il testimone a mTOR, e poi HIF prende il sopravvento per aiutare le cellule insulari a resistere agli stress che causano usura, come l'invecchiamento. È logico che mTOR e HIF siano coinvolti nel mantenimento della salute delle cellule insulari, perché sono coinvolti nella crescita cellulare – in questo caso, nella crescita delle cellule insulari."

Questi risultati suggeriscono che potrebbe essere possibile attivare questi fattori molecolari in modo indipendente per ripristinare la produzione di insulina, afferma Montminy. Un farmaco potrebbe attivare direttamente l'interruttore HIF, ad esempio, bypassando i passaggi precedenti del percorso: GLP-1, CREB e mTOR. Ciò potrebbe non solo aumentare la produzione di insulina dalle cellule insulari esistenti, ma anche promuovere la crescita di nuove cellule insulari.

I risultati hanno anche altre implicazioni cliniche. Comprendere che mTOR è coinvolto nella secrezione di insulina aiuta a spiegare perché alcuni pazienti trapiantati sviluppano il diabete. La rapamicina, un farmaco spesso utilizzato per prevenire il rigetto d'organo, sopprime l'attività di mTOR e quindi probabilmente compromette la produzione di insulina.

Sapere che l'attivazione dell'HIF può anche aiutare la crescita delle cellule insulari potrebbe essere utile negli sforzi per trapiantare cellule insulari nei pazienti con diabete di tipo 1.

Lo studio è stato finanziato dalla Juvenile Diabetes Research Foundation, dai National Institutes of Health, dalla Keickhefer Foundation, dalla Clayton Foundation for Medical Research, dal Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust e da Charles Brandes.

Informazioni sul Salk Institute for Biological Studies:
Il Salk Institute for Biological Studies è uno dei più importanti istituti di ricerca di base al mondo, dove docenti di fama internazionale affrontano questioni fondamentali delle scienze della vita in un ambiente unico, collaborativo e creativo. Concentrati sia sulla scoperta che sulla formazione delle future generazioni di ricercatori, gli scienziati del Salk forniscono contributi innovativi alla nostra comprensione di cancro, invecchiamento, Alzheimer, diabete e malattie infettive, studiando neuroscienze, genetica, biologia cellulare e vegetale e discipline correlate.

I risultati conseguiti dal corpo docente sono stati riconosciuti con numerosi riconoscimenti, tra cui premi Nobel e l'iscrizione alla National Academy of Sciences. Fondato nel 1960 dal pioniere del vaccino contro la poliomielite Jonas Salk, l'Istituto è un'organizzazione indipendente senza scopo di lucro e un punto di riferimento architettonico.