Un nuovo farmaco annienta gli ultimi disperati tentativi del cancro di sopravvivere

Un nuovo farmaco annienta gli ultimi disperati tentativi del cancro di sopravvivere

Il Salk Institute e il Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute hanno creato un composto che blocca il processo di riciclaggio cellulare

LA JOLLA – Man mano che un tumore cresce, le sue cellule cancerose intensificano un processo di accumulo di energia per sostenere il suo rapido sviluppo. Questo processo, chiamato autofagia, è normalmente utilizzato da una cellula per riciclare organelli e proteine danneggiati, ma viene anche cooptato dalle cellule tumorali per soddisfare il loro crescente fabbisogno energetico e metabolico.

Istituto Salk e Istituto di scoperta medica Sanford Burnham Prebys Gli scienziati della SBP hanno sviluppato un farmaco che impedisce l'avvio di questo processo nelle cellule tumorali. Pubblicato il 25 giugno 2015 in Cellula molecolare, il nuovo studio identifica un farmaco a piccola molecola che ha bloccato specificamente il primo passaggio dell'autofagia, eliminando di fatto i nutrienti riciclati di cui le cellule tumorali hanno bisogno per vivere.

“La scoperta apre le porte a un nuovo modo di attaccare il cancro”, afferma Ruben Shaw, autore senior dell'articolo, professore presso l' Laboratorio di biologia molecolare e cellulare presso il Salk Institute e un Howard Hughes Medical Institute Scienziato agli inizi della carriera. "L'inibitore troverà probabilmente la massima utilità in combinazione con terapie mirate."

Il riciclo cellulare (mostrato in verde) è elevato nelle cellule tumorali polmonari trattate con un farmaco antitumorale consolidato. Il riciclo viene soppresso in caso di co-trattamento con un inibitore enzimatico di recente scoperta.

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Immagine: per gentile concessione del Salk Institute for Biological Studies

Oltre al cancro, i difetti dell'autofagia sono stati collegati a malattie infettive, neurodegenerazione e problemi cardiaci. In uno studio del 2011 pubblicato sulla rivista Science, Shaw e il suo team hanno scoperto come le cellule private di nutrienti attivino la molecola chiave che innesca l'autofagia, un enzima chiamato ULK1.

Partendo dal presupposto che l'inibizione di ULK1 potesse debellare alcuni tipi di cancro, soffocando una delle principali fonti di energia derivanti dal processo di riciclo, il gruppo di Shaw e altri volevano trovare un farmaco in grado di inibire l'enzima. Solo una frazione di questi inibitori, promettenti in provetta, finiscono per funzionare efficacemente nelle cellule viventi. Il gruppo di Shaw ha trascorso più di un anno a studiare il funzionamento di ULK1 e a sviluppare nuove strategie per analizzarne la funzione nelle cellule.

Una svolta fondamentale arrivò quando Shaw incontrò l'altro autore senior dell'articolo, Nicholas Cosford, professore presso il NCI-Designated Cancer Center presso la SBP. Cosford aveva studiato ULK1 utilizzando la chimica farmaceutica e la biologia chimica, e aveva identificato alcuni promettenti composti guida utilizzando la progettazione razionale. I due laboratori unirono gli sforzi per selezionare centinaia di potenziali molecole per l'inibizione di ULK1, restringendo la lista a poche decine e infine a una.

"La chiave del successo di questo progetto è arrivata quando abbiamo unito la profonda conoscenza di Reuben della biologia fondamentale dell'autofagia con la nostra competenza chimica", afferma Cosford. "Questo ci ha permesso di trovare un farmaco che prendesse di mira ULK1 non solo in provetta, ma anche nelle cellule tumorali. Un'altra sfida è stata trovare molecole che prendessero di mira selettivamente l'enzima ULK1 senza intaccare le cellule sane. Il nostro lavoro getta le basi per un nuovo farmaco che tratterà il cancro resistente, interrompendo uno dei principali processi di sopravvivenza delle cellule tumorali".

Il risultato è stato un farmaco altamente selettivo, denominato SBI-0206965, che ha ucciso con successo diversi tipi di cellule tumorali, tra cui cellule tumorali polmonari umane e di topo e cellule tumorali cerebrali umane, alcune delle quali in precedenza avevano dimostrato di essere particolarmente dipendenti dal riciclo cellulare.

È interessante notare che alcuni farmaci antitumorali (come gli inibitori di mTOR) attivano ulteriormente il riciclo cellulare bloccando la capacità di queste cellule di assorbire nutrienti, rendendole più dipendenti dal riciclo per fornire tutti i componenti essenziali di cui hanno bisogno per sopravvivere. La rapamicina, ad esempio, agisce bloccando la crescita e la divisione cellulare. In risposta, le cellule entrano in modalità riciclo attivando ULK1, il che potrebbe essere uno dei motivi per cui, anziché morire, alcune cellule tumorali sembrano entrare in uno stato dormiente e tornare – spesso più resistenti ai farmaci – dopo l'interruzione del trattamento.

Matthew Chun, Nicholas Cosford e Reuben Shaw

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Immagine: per gentile concessione del Salk Institute for Biological Studies

"L'inibizione di ULK1 eliminerebbe questo meccanismo di sopravvivenza di ultima istanza nelle cellule tumorali e potrebbe rendere i trattamenti antitumorali esistenti molto più efficaci", afferma Matthew Chun, uno degli autori principali dello studio e ricercatore post-dottorato presso il laboratorio Shaw del Salk.

In effetti, la combinazione di SBI-0206965 con inibitori di mTOR lo ha reso più efficace, uccidendo da due a tre volte più cellule tumorali polmonari rispetto a SBI-0206965 da solo o ai soli inibitori di mTOR.

In passato, si è tentato di utilizzare farmaci per contrastare il cancro nel percorso dell'autofagia, ma gli unici farmaci che attualmente bloccano il riciclo cellulare agiscono prendendo di mira l'organello cellulare noto come lisosoma, che funziona nella fase finale dell'autofagia. Sebbene queste terapie lisosomiali siano in fase di sperimentazione in studi clinici iniziali, inibiscono altre funzioni lisosomiali oltre all'autofagia e pertanto potrebbero avere ulteriori effetti collaterali.

Confrontando concentrazioni equivalenti del farmaco lisosomiale clorochina con SBI-0206965, in combinazione con inibitori mTOR, gli scienziati hanno scoperto che SBI-0206965 era più efficace della clorochina nell'uccidere le cellule tumorali.

Il gruppo sta ora testando il farmaco su modelli murini di cancro. "Un passo successivo importante sarà testare questo farmaco su altri tipi di cancro e con altre combinazioni terapeutiche", afferma Shaw, vicedirettore del Centro Oncologico Designato dall'NCI del Salk. "Nel frattempo, questa scoperta offre ai ricercatori un nuovo ed entusiasmante strumento per l'inibizione e la misurazione del riciclo cellulare".

Altri autori dello studio includono il coautore principale Daniel Egan del Laboratorio di biologia molecolare e cellulare del Salk; Mitchell Vamos, Haixia Zou, Juan Rong, Dhanya Raveendra-Panickar, Douglas Sheffler e Peter Teriete del programma di ricerca sulle reti di morte cellulare e sopravvivenza presso il Centro oncologico designato dall'NCI presso SBP; Chad Miller, Hua Jane Lou e Benjamin Turk del Dipartimento di farmacologia della Yale University School of Medicine; John Asara della Divisione di trasduzione del segnale presso il Beth Israel Deaconess Medical Center e il Dipartimento di medicina della Harvard Medical School; e Chih-Cheng Yang del Functional Genomics Core di SBP.

La ricerca è stata supportata da National Institutes of Health, l' Dipartimento della Difesa Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Informazioni sul Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute:
Il Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) è un'organizzazione di ricerca indipendente senza scopo di lucro che unisce la ricerca fondamentale all'avanguardia con una solida scoperta di farmaci per rispondere a esigenze cliniche insoddisfatte nei settori del cancro, delle neuroscienze, dell'immunità e dei disturbi metabolici. L'istituto investe in talenti, tecnologia e partnership per accelerare la traduzione delle scoperte di laboratorio che avranno il massimo impatto sui pazienti. Riconosciuto per il suo Cancer Center di livello mondiale, designato dall'NCI, e per il Conrad Prebys Center for Chemical Genomics, l'SBP impiega oltre 1,100 scienziati e personale a San Diego (La Jolla), California, e Orlando (Lake Nona), Florida. Per ulteriori informazioni, visitate il nostro sito SBPdiscovery.org. L'istituto è disponibile anche su Facebook all'indirizzo facebook.com/SBPdiscovery e su Twitter @SBPdiscovery.