I “grassi cattivi” impediscono alle cellule T killer di attaccare il cancro

I “grassi cattivi” impediscono alle cellule T killer di attaccare il cancro

I ricercatori del Salk identificano come i tumori causano la perdita della capacità delle cellule immunitarie di combattere il cancro, aprendo nuove strade per le terapie

LA JOLLA—Affinché il cancro cresca e si diffonda, deve eludere il rilevamento delle nostre cellule immunitarie, in particolare delle cellule T “killer” specializzate. I ricercatori del Salk guidati dal professor Susan Kaech hanno scoperto che l'ambiente all'interno dei tumori (il microambiente tumorale) contiene un'abbondanza di molecole di grasso ossidate che, quando ingerite dai linfociti T killer, ne sopprimono la capacità di distruggere le cellule tumorali. In un circolo vizioso, questi linfociti T, bisognosi di energia, aumentano il livello di un trasportatore cellulare di grasso, CD36, che purtroppo li satura con ancora più grasso ossidato e ne riduce ulteriormente le funzioni antitumorali.

La scoperta, pubblicata online in Immunità il 7 giugno 2021, suggerisce nuovi percorsi per salvaguardare la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro riducendo il danno lipidico ossidativo nelle cellule T killer. L'identificazione di fattori come questi che causano la soppressione immunitaria nel microambiente tumorale può portare allo sviluppo di nuove immunoterapie per il cancro.

"Sappiamo che i tumori rappresentano un ambiente metabolicamente ostile per le cellule sane, ma chiarire quali processi metabolici vengono alterati e come questo sopprima la funzione delle cellule immunitarie è un'area importante della ricerca sul cancro che sta riscuotendo grande attenzione", afferma Kaech, autore senior e direttore del NOMIS Center for Immunobiology and Microbial Pathogenesis del Salk. "I nostri risultati hanno scoperto una nuova modalità di immunosoppressione nei tumori che coinvolge l'importazione di grassi ossidati (detti anche lipidi) nelle cellule T attraverso il trasportatore cellulare dei grassi CD36, che compromette localmente le loro funzioni antitumorali".

Il fiorente campo dell'immunometabolismo del cancro studia come il metabolismo delle cellule immunitarie venga riprogrammato all'interno dei tumori e guidato da alterazioni nella disponibilità di nutrienti. Sebbene gli scienziati sappiano che i tumori accumulano grassi – e che tale accumulo è associato a disfunzioni immunitarie – i dettagli di questa relazione non sono ancora chiari.

Collaborando con il laboratorio di Joseph Witztum presso l'Università della California a San Diego e con Antonio Pinto presso il Salk Mass Spectrometry Core, il team ha scoperto che i tumori contengono quantità elevate di diverse classi di lipidi, in particolare lipidi ossidati, generalmente presenti nelle lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate, comunemente considerate grassi "cattivi". Hanno poi osservato come i linfociti T killer rispondono alle LDL ossidate nei tumori e hanno scoperto che si adattavano al microambiente tumorale aumentando la presenza di CD36 sulla loro superficie e ingerendo un'abbondanza di lipidi ossidati. Collaborando con il laboratorio di Brinda Emu presso l'Università di Yale, hanno scoperto che questo processo fungeva da catalizzatore per indurre quantità ancora maggiori di ossidazione lipidica internamente ai linfociti T killer, reprimendone infine le difese.

Successivamente, il team ha utilizzato vari metodi per studiare come il CD36 compromettesse la funzione delle cellule T killer. Hanno creato modelli murini privi di CD36 sulle cellule T e hanno utilizzato anticorpi per bloccarlo. Hanno confermato che il CD36 promuoveva la disfunzione delle cellule T nei tumori aumentando l'importazione di lipidi ossidati, che causava una maggiore ossidazione e danno lipidico all'interno delle cellule T e innescava l'attivazione di una proteina di risposta allo stress, p36.

"Abbiamo scoperto che quando le cellule T vengono 'stressate' dai lipidi ossidati, interrompono le loro funzioni antitumorali", afferma Shihao Xu, ricercatore post-dottorato del Salk e primo autore dello studio.

Il team ha anche scoperto nuove opportunità terapeutiche per ridurre l'ossidazione dei lipidi e ripristinare la funzione delle cellule T killer nei tumori attraverso l'immunoterapia, bloccando CD36 con una terapia anticorpale o sovraesprimendo la glutatione perossidasi 4 (GPX4, una molecola chiave che rimuove i lipidi ossidati nelle cellule).

È importante sottolineare che l'ossidazione dei lipidi non avviene solo nei linfociti T, ma anche nelle cellule tumorali, e un eccesso può causare la morte cellulare. In effetti, nella ricerca sul cancro c'è grande entusiasmo per aumentare l'ossidazione dei lipidi nelle cellule tumorali fino a livelli letali, ma Kaech e il suo team raccomandano cautela.

"Ora che abbiamo scoperto questa vulnerabilità delle cellule T allo stress ossidativo lipidico, potremmo aver bisogno di trovare approcci più selettivi per indurre l'ossidazione lipidica nelle cellule tumorali, ma non nelle cellule T", afferma Kaech, titolare della cattedra NOMIS al Salk. "Altrimenti, potremmo distruggere le cellule T antitumorali durante il processo, e il nostro lavoro mostra alcune interessanti possibilità su come farlo".

Altri autori dello studio sono stati Patricia Rodríguez-Morales, Dan Chen, Ziyan Xu, Antonio FM Pinto, April Williams, Yagmur Farsakoglu, Siva Karthik Varanasi, Bryan McDonald, Victoria Tripple, Michael Downes, Ronald M. Evans e Maxim N. Shokhirev di Salk; Omkar Chaudhary, Jun Siong Low e Brinda Emu della Yale University; Xiaoli Sun, Wenxi Tang e Joseph L. Witztum della UC San Diego; Roberta Zappasodi, Isabell Schulze, Taha Merghoub e Jedd D. Wolchok del Memorial Sloan Kettering Cancer Center; Haiping Wang e Ping-Chih Ho dell'Università di Losanna; Nada A. Abumrad della Washington University School of Medicine; e Guoliang Cui del German Cancer Research Center e dell'Università di Heidelberg.

Il lavoro è stato finanziato dal National Cancer Institute, dal James B. Pendleton Charitable Trust, dai National Institutes of Health, dalla Chapman Foundation, dall'Helmsley Charitable Trust, dal National Institute of General Medical Sciences, dall'Helmsley Center for Genomic Medicine, dal Parker Institute for Cancer Immunotherapy Bridge Scholar Award, dal Salk Cancer Center, dal NOMIS Foundation Distinguished Scientist and Scholar Award, dalla Lustgarten Foundation, dalla Don and Lorraine Freeberg Foundation, dall'Helmholtz Young Investigator Award, dalla German Research Foundation, dalla Melanoma Research Alliance, da una Genentech Foundation Fellowship e da un Salk Innovation Grant.

DOI: 10.1016/j.immuni.2021.05.003