I tumori cerebrali aggressivi possono originarsi da una gamma di cellule del sistema nervoso

I tumori cerebrali aggressivi possono originarsi da una gamma di cellule del sistema nervoso

La scoperta di Salk potrebbe aiutare i medici a rallentare la progressione e la recidiva del cancro al cervello

LA JOLLA, CA—Gli scienziati ritengono da tempo che il glioblastoma multiforme (GBM), il tipo più aggressivo di tumore cerebrale primario, abbia origine nelle cellule gliali che costituiscono il tessuto di supporto del cervello o nelle cellule staminali neurali. In un articolo pubblicato il 18 ottobre su ScienzeTuttavia, i ricercatori del Salk Institute for Biological Studies hanno scoperto che i tumori possono avere origine da altri tipi di cellule differenziate nel sistema nervoso, compresi i neuroni corticali.

Il GBM è uno dei tumori cerebrali più devastanti che possano colpire gli esseri umani. Nonostante i progressi nell'analisi genetica e nella classificazione, la prognosi di questi tumori rimane infausta, con la maggior parte dei pazienti che muore entro uno o due anni dalla diagnosi. Le scoperte del ricercatore del Salk College offrono una spiegazione per la recidiva del GBM dopo il trattamento e suggeriscono potenziali nuovi bersagli per il trattamento di questi tumori cerebrali mortali.

Da sinistra: la ricercatrice post-dottorato Dinorah Friedmann-Morvinski e
Inder Verma, professore presso il Laboratorio di genetica del Salk.

Immagine: per gentile concessione del Salk Institute for Biological Studies

"Uno dei motivi della mancanza di progressi clinici nei GBM è stata la scarsa comprensione dei meccanismi sottostanti attraverso i quali questi tumori hanno origine e progrediscono", afferma Inder Verma, un professore di Salk Laboratorio di Genetica e la cattedra Irwin e Joan Jacobs in Scienze della vita esemplare.

Per comprendere meglio questo processo, il team di Verma ha sfruttato la potenza di virus modificati, chiamati lentivirus, per disattivare potenti geni oncosoppressori che regolano la crescita cellulare e inibiscono lo sviluppo dei tumori. Disattivando questi oncosoppressori, le cellule cancerose hanno carta bianca per crescere in modo incontrollato.

Per raggiungere questo obiettivo, Verma e i suoi colleghi hanno attaccato piccole molecole di RNA, note come short hairpin RNA, ai virus modificati e le hanno iniettate direttamente in pochissime cellule nel cervello di topi geneticamente modificati che esprimono un enzima noto come CRE specificamente nei neuroni, negli astrociti o nelle cellule staminali neurali. I virus modificati prendono di mira due geni, neurofibromatosi 1 (NF1) e p53, che, se mutati, sono implicati in gliomi gravi come il GBM. Utilizzando sofisticate tecniche analitiche, hanno scoperto che i neuroni geneticamente convertiti dai lentivirus che producono anche la proteina fluorescente verde (GFP) come marcatore per monitorare la progressione dei tumori sono in grado di formare gliomi maligni.

Il blu, il verde, il rosso e il giallo in questa immagine indicano che questi neuroni stanno producendo proteine tipiche delle cellule nervose immature, a dimostrazione del loro ritorno a uno stato simile a quello delle cellule staminali. Gli scienziati del Salk hanno scoperto che i neuroni corticali maturi sono in grado di tornare a questo stato immaturo e di svilupparsi in un tipo aggressivo di tumore cerebrale che in precedenza si pensava si sviluppasse solo dalle cellule staminali neurali o dalla glia, un altro tipo di cellula del cervello.

Immagine: Per gentile concessione di Dinorah Friedmann-Morvinski

Poiché l'origine dei glioblastomi dai neuroni non era stata precedentemente riportata, gli scienziati del Salk hanno fornito ulteriori prove del fatto che i neuroni maturi possono essere trasformati da questi oncogeni isolando neuroni corticali da topi geneticamente modificati e trasducendoli con uno dei lentivirus. I neuroni trapiantati nei topi hanno sviluppato gli stessi tumori di quelli in laboratorio.

"I nostri risultati", afferma l'autrice principale Dinorah Friedmann-Morvinski, ricercatrice post-dottorato presso il Laboratorio di genetica, "suggeriscono che, quando due geni critici, NF-1 e p53, vengono disattivati, le cellule mature e differenziate acquisiscono la capacità di riprogrammarsi [dedifferenziarsi] in uno stato simile a quello delle cellule neuroprogenitrici, che può non solo mantenere la loro plasticità, ma anche dare origine alla varietà di cellule osservata nei gliomi maligni".

Se gli scienziati riuscissero a bloccare il processo di dedifferenziazione o proliferazione delle cellule neuroprogenitrici dedifferenziate, potrebbero essere in grado di arrestare la progressione tumorale. Questo è importante in una malattia aggressiva come il GBM, a causa del suo alto tasso di recidiva.

"I nostri risultati offrono una spiegazione della recidiva dei gliomi dopo il trattamento", afferma Verma, "perché qualsiasi cellula tumorale non eradicata può continuare a proliferare e indurre la formazione di tumori, perpetuando così il ciclo di continua replicazione cellulare che porta alla formazione di gliomi maligni".

Gli scienziati affermano che i tumori nel loro modello murino sono simili ai GBM che colpiscono gli esseri umani. Poiché presentano la stessa patologia e la stessa firma genetica caratteristica, gli scienziati possono studiare potenziali terapie nei topi che, teoricamente, dovrebbero essere efficaci negli esseri umani. Sebbene non possano eradicare il GBM, queste terapie potrebbero rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita dei pazienti.

Altri ricercatori che hanno partecipato allo studio sono stati Eugene Ke, Yasushi Soda, Tomotoshi Marumoto e Oded Singer del Salk Institute; ed Eric Bushong e Mark Ellisman dell'Università della California, San Diego.

Il lavoro è stato sostenuto da National Institutes of Health, Ipsen/Biomisure, l' Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, l' Fondazione HN e Frances C. Berger Centro nazionale per le risorse di ricerca.

Informazioni sul Salk Institute for Biological Studies:
Il Salk Institute for Biological Studies è uno dei più importanti istituti di ricerca di base al mondo, dove docenti di fama internazionale affrontano questioni fondamentali delle scienze della vita in un ambiente unico, collaborativo e creativo. Concentrati sia sulla scoperta che sulla formazione delle future generazioni di ricercatori, gli scienziati del Salk forniscono contributi innovativi alla nostra comprensione di cancro, invecchiamento, Alzheimer, diabete e malattie infettive, studiando neuroscienze, genetica, biologia cellulare e vegetale e discipline correlate.

I risultati conseguiti dal corpo docente sono stati riconosciuti con numerosi riconoscimenti, tra cui premi Nobel e l'iscrizione alla National Academy of Sciences. Fondato nel 1960 dal pioniere del vaccino contro la poliomielite Jonas Salk, l'Istituto è un'organizzazione indipendente senza scopo di lucro e un punto di riferimento architettonico.