2 Maggio 2006
La Jolla, California – Il cervello, quella squisita rete di miliardi di cellule comunicanti, inizia a prendere forma con la genesi delle cellule nervose. La maggior parte delle cellule nervose neonate, chiamate anche neuroni, deve spostarsi dal luogo di nascita alla posizione che occuperà nel cervello adulto. I ricercatori del Salk Institute for Biological Studies hanno identificato una molecola espressa sulla superficie di alcuni neuroni in migrazione che li aiuta a trovare la loro posizione corretta lungo il percorso.
La diminuzione dei livelli di questa proteina, una molecola di adesione chiamata MDGA1, impedisce ai neuroni che normalmente producono questa proteina di assumere la posizione corretta, con conseguente malformazione cerebrale, come riportato dai ricercatori nel numero del 26 aprile del Journal of Neuroscience.
As Dennis DM O'Leary, Ph.D., autore principale dello studio e professore presso il Laboratorio di neurobiologia molecolare, ha affermato che "il corretto posizionamento neuronale è essenziale per lo sviluppo di un cablaggio appropriato, che a sua volta è fondamentale per stabilire un sistema nervoso normale e funzionante".
I neuroni migrano attraverso il cervello, ma la migrazione è particolarmente importante per lo sviluppo di una parte del cervello nota come corteccia cerebrale. La corteccia si trova come una calotta cranica sopra il resto del cervello ed è responsabile della percezione sensoriale, del ragionamento di livello superiore e, negli esseri umani, del linguaggio. Nei mammiferi, la parte più grande ed evolutivamente più recente della corteccia, la neocorteccia, è riconoscibile anatomicamente dai suoi sei strati orizzontali.
La neocorteccia si sviluppa verso l'esterno a partire da una zona sottostante di cellule. Da quella zona, i neuroni striscianti migrano radialmente verso la superficie o parte "superficiale" della corteccia in via di sviluppo, dando origine a una struttura laminare. I neuroni che formano gli strati 2 e 3, oggetto dello studio attuale, nascono per ultimi e quindi devono farsi strada tra le cellule che si trovano negli strati formatisi in precedenza per raggiungere quelli che diventeranno gli strati più esterni. Senza MDGA1, questi neuroni iniziano a migrare ma rimangono bloccati prima di raggiungere la loro destinazione normale.
Il gene MDGA1 è stato clonato e caratterizzato per la prima volta nel ratto da O'Leary e da due ex ricercatori post-dottorato, E. David Litwack, Ph.D. e Matthias Gesemann, Ph.D. Hanno dimostrato che MDGA1 è una molecola di adesione cellulare, una proteina che consente alle cellule di attaccarsi ad altre superfici, un'azione necessaria per muoversi o rimanere ferme ed elaborare connessioni. Hanno anche dimostrato che MDGA1 è espresso in sottopopolazioni di neuroni migranti in tutto il sistema nervoso in via di sviluppo, inclusi i neuroni degli strati 2/3 della neocorteccia, suggerendo che MDGA1 potrebbe effettivamente essere necessario per la migrazione.
Nello studio attuale, O'Leary e Akihide Takeuchi, MD, Ph.D., ricercatore post-dottorato e primo autore dello studio, hanno testato questa ipotesi. Hanno innanzitutto dimostrato che i neuroni dello strato 2/3 producono la proteina MDGA1 durante la migrazione verso la loro destinazione. Quindi, utilizzando una tecnica molecolare all'avanguardia chiamata interferenza dell'RNA, i ricercatori del Salk hanno silenziato il gene MDGA1. Per fare questo, hanno eseguito meticolosamente in utero Intervento chirurgico su topi embrionali: iniezione di una molecola di RNA interferente nel ventricolo laterale, uno spazio pieno di liquido adiacente alla neocorteccia. L'applicazione di una corrente elettrica ha forzato l'RNA nelle cellule progenitrici neurali, ed è stato successivamente ereditato dalla loro progenie neuronale che forma lo strato 2/3, bloccandone la capacità di produrre la proteina MDGA1.
Quando Takeuchi e O'Leary esaminarono la neocorteccia pochi giorni dopo la nascita dei topi, scoprirono che quasi tutti i neuroni contenenti l'RNA interferente erano bloccati in posizioni anomale più profonde, indicando che la perdita della proteina MDGA1 aveva ostacolato il loro tentativo di percorrere l'intera distanza fino allo strato 2/3 e supportando l'ipotesi originale. L'obiettivo ora è determinare in che modo MDGA1 controlla la migrazione neuronale e quali siano le conseguenze a lungo termine della sua perdita.
La compromissione della funzionalità delle molecole di adesione neuronale è stata precedentemente collegata a difetti neurologici negli esseri umani. È stato dimostrato che una molecola di adesione cellulare nota come L1 influenza la migrazione e il posizionamento cellulare in altre parti del sistema nervoso. Sono state scoperte numerose mutazioni nel gene umano L1; gli individui con queste mutazioni mostrano spesso gravi difetti nel posizionamento e nella connettività neuronale, che si manifestano clinicamente in condizioni come idrocefalo, ritardo mentale e paraplegia spastica.
Resta da vedere se le mutazioni in MDGA1 portino a disturbi cerebrali. "C'è ancora molto lavoro da fare e devono essere sviluppati gli strumenti appropriati per farlo", ha affermato O'Leary, "ma riteniamo che questi studi alla fine forniranno informazioni sui disturbi neurologici che hanno la loro base nel malposizionamento dei neuroni".
Il Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in California, è un'organizzazione indipendente senza scopo di lucro dedicata alle scoperte fondamentali nelle scienze della vita, al miglioramento della salute umana e alla formazione delle future generazioni di ricercatori. Il Dott. Jonas Salk, il cui vaccino contro la poliomielite ha praticamente debellato la malattia invalidante nel 1955, ha inaugurato l'istituto nel 1965 grazie alla donazione di un terreno da parte della città di San Diego e al sostegno finanziario della March of Dimes.
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