Combattere la fibrosi epatica, la ferita che non guarisce mai

Combattere la fibrosi epatica, la ferita che non guarisce mai

Il team di Salk identifica un farmaco che previene e inverte i danni mortali al fegato nei topi

LA JOLLA—Il danno cronico al fegato finisce per creare una ferita che non guarisce mai. Questa condizione, chiamata fibrosi, sostituisce gradualmente le normali cellule epatiche – che disintossicano il cibo e i liquidi che assumiamo – con sempre più tessuto cicatriziale, fino a quando l'organo non funziona più.

Gli scienziati del Salk Institute hanno identificato un farmaco che blocca questo accumulo incontrollato di tessuto cicatriziale nel fegato. La piccola molecola, chiamata JQ1, ha prevenuto e invertito la fibrosi negli animali e potrebbe aiutare milioni di persone in tutto il mondo affette da fibrosi epatica e cirrosi, causate dall'alcolismo e da malattie come l'epatite. Questi risultati sono stati pubblicati su PNAS la settimana del 7 dicembre 2015.

"Dopo troppi danni al fegato, il tessuto cicatriziale stesso provoca altro tessuto cicatriziale", afferma Ronald Evans, professore e direttore del Salk's Gene Expression Laboratory e ricercatore presso l'Howard Hughes Medical Institute. "Possiamo effettivamente invertire la fibrosi epatica negli animali e ora stiamo esplorando potenziali applicazioni terapeutiche per gli esseri umani".

Quando il fegato è danneggiato, piccole concentrazioni di cellule stellate epatiche specializzate nell'immagazzinamento della vitamina A vengono chiamate a curare la ferita. Queste cellule stellate attivate rilasciano la vitamina A, si spostano verso il sito della lesione e creano uno spesso tessuto cicatriziale fibroso per isolare e riparare il danno. Tuttavia, con uno stress prolungato dell'organo, le cellule epatiche sane vengono sostituite da tessuto cicatriziale, portando infine all'insufficienza d'organo.

"Le terapie tradizionali che mirano all'infiammazione non funzionano perché queste cellule hanno diversi modi per bypassare il farmaco", afferma Michael Downes, ricercatore senior del Salk e autore dello studio. "Al contrario, la nostra strategia è stata quella di bloccare la risposta fibrotica a livello del genoma, dove convergono queste vie".

La ricerca del percorso critico del genoma ha dato i suoi frutti, scoprendo una proteina regolatrice, chiamata BRD4, che è un regolatore fondamentale della fibrosi epatica.

Grazie a queste nuove conoscenze, il team del Salk ha scoperto che JQ1 inibisce con successo BRD4 e blocca la trasformazione delle cellule stellate epatiche in cellule produttrici di fibre. Questa è una buona notizia, poiché JQ1 è il prototipo di una nuova classe di farmaci attualmente in fase di sperimentazione clinica sull'uomo per vari tipi di cancro.

"JQ1 non solo protegge dalla risposta alle ferite, ma inverte anche la risposta fibrotica nei topi", afferma Ruth Yu, ricercatrice del Salk e una degli autori dello studio.

"I nostri risultati indicano che BRD4 è un fattore scatenante della fibrosi cronica e un promettente bersaglio terapeutico per il trattamento delle malattie epatiche", afferma Evans, che detiene anche la cattedra March of Dimes in Biologia Molecolare e dello Sviluppo. "Riteniamo che questa scoperta possa anche trattare la fibrosi in altri organi, come polmoni, pancreas e reni".

Tra gli altri autori figurano Ning Ding, Nasun Hah, Mara Sherman, Chris Benner, Mathias Leblanc e Mingxiao He del Salk Institute, e Christopher Liddle dell'Università di Sydney.

Il lavoro è stato finanziato dal NIH, dal National Health and Medical Research Council of Australia Project Grants, dal Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, dalla Samuel Waxman Cancer Research Foundation e da Ipsen/Biomeasure.