Nuovi strumenti rivelano che sono i neuropeptidi, non i neurotrasmettitori rapidi, a codificare il pericolo nel cervello

Nuovi strumenti rivelano che sono i neuropeptidi, non i neurotrasmettitori rapidi, a codificare il pericolo nel cervello

Gli scienziati del Salk creano metodi per studiare le proteine messaggere nel cervello chiamate neuropeptidi, scoprendo che controllano la risposta alla paura del cervello nei topi, una scoperta che potrebbe aiutare a sviluppare antidolorifici e trattamenti più efficaci per condizioni legate alla paura come il disturbo da stress post-traumatico e l'ansia.

LA JOLLA—Nella frazione di secondo in cui tocchi accidentalmente il manico caldo di una padella di ghisa, dolore e un senso di pericolo ti assalgono. I segnali sensoriali viaggiano dai recettori del dolore nel tuo dito, attraverso il midollo spinale, fino al tronco encefalico. Una volta lì, uno speciale gruppo di neuroni trasmette quei segnali di dolore a un'area cerebrale superiore chiamata amigdala, dove innescano la tua risposta emotiva alla paura e ti aiutano a ricordare di evitare le padelle calde in futuro.

Questo processo di traduzione del dolore in un ricordo di minaccia avviene così rapidamente che gli scienziati pensavano che fosse mediato da neurotrasmettitori ad azione rapida. Ma quando i ricercatori del Salk hanno studiato il ruolo di molecole più grandi e ad azione più lenta, chiamate neuropeptidi, hanno scoperto che questi erano i messaggeri principali in questo circuito della paura.

È noto che i neuropeptidi svolgono un ruolo importante nella comunicazione cerebrale, ma i dettagli non sono ancora chiari perché gli scienziati non disponevano degli strumenti adeguati per studiarli negli animali in movimento. Per determinare il ruolo dei neuropeptidi in questo circuito, il team del Salk ha creato due nuovi strumenti che consentono finalmente agli scienziati di osservare e manipolare il rilascio di neuropeptidi nel cervello di topi vivi.

Il nuovo studio, pubblicato Cella Il 22 luglio 2024, uno studio ha rivelato che il circuito del pericolo si basa sui neuropeptidi come messaggeri primari, non sui neurotrasmettitori rapidi, e che più di un neuropeptide è coinvolto nel processo. Le loro scoperte potrebbero portare allo sviluppo di antidolorifici più efficaci o di nuovi trattamenti per condizioni legate alla paura come l'ansia e il disturbo da stress post-traumatico (PTSD).

“C’è ancora molto da scoprire sui neuropeptidi, ma per fortuna al Salk abbiamo l’eredità del vincitore del premio Nobel Roger Guillemin"Il lavoro di evidenziare la loro importanza e incoraggiare la nostra scoperta", afferma l'autore senior Sung Han, professore associato e responsabile dello sviluppo del Pioneer Fund presso il Salk. "Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo creato due strumenti geneticamente codificati per monitorare e silenziare il rilascio di neuropeptidi dalle terminazioni nervose. Crediamo che questi nuovi strumenti faranno progredire significativamente il campo della ricerca sui neuropeptidi e la nostra scoperta del loro ruolo nell'elaborazione della paura è solo l'inizio."

Per elaborare e reagire agli elementi del nostro ambiente, le informazioni devono viaggiare attraverso il nostro corpo e il nostro cervello. Questi segnali vengono inviati e ricevuti dai neuroni, che formano circuiti organizzati che indirizzano le informazioni dove devono andare. I neuroni comunicano tra loro inviando e ricevendo molecole come neurotrasmettitori e neuropeptidi.

I neuropeptidi sono generalmente riconosciuti come neuromodulatori che favoriscono e modulano l'azione dei principali neurotrasmettitori. Tuttavia, pionieri come Roger Guillemin hanno proposto che i neuropeptidi possano agire essi stessi come principali trasmettitori. Questo concetto non è stato rigorosamente testato a causa della mancanza di strumenti per visualizzare e manipolare il loro rilascio negli animali in movimento. Il team del Salk ha deciso di esplorare i neuropeptidi con l'obiettivo di sviluppare nuovi strumenti per comprenderne meglio il ruolo nei circuiti cerebrali.

Per colpire specificamente i neuropeptidi, il team di Han ha sfruttato una delle loro caratteristiche uniche: mentre i neurotrasmettitori tipici sono confezionati in piccole sfere chiamate vescicole sinaptiche, i neuropeptidi sono confezionati in grandi vescicole dense del nucleoProgettando strumenti biochimici per colpire queste grandi vescicole, hanno creato sensori e silenziatori per neuropeptidi. Il sensore etichetta le grandi vescicole del nucleo denso con proteine che si illuminano quando vengono rilasciate dalla terminazione nervosa, consentendo ai ricercatori di osservare il rilascio di neuropeptidi in tempo reale. Il silenziatore degrada specificamente i neuropeptidi all'interno delle grandi vescicole del nucleo denso, rivelando cosa succede nel cervello quando i neuropeptidi sono assenti.

"Abbiamo creato un nuovo modo per tracciare il viaggio e la funzione dei neuropeptidi nel cervello di animali viventi", afferma Dong-Il Kim, primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Han. "Questi strumenti contribuiranno ad approfondire la nostra comprensione dei circuiti neuropeptidici del cervello e consentiranno ai neuroscienziati di esplorare questioni che in precedenza erano difficili da affrontare".

Utilizzando il loro sensore e silenziatore di neuropeptidi di nuova concezione, insieme a sensori e silenziatori già esistenti per il glutammato (il neurotrasmettitore più abbondante nel cervello), i ricercatori hanno esaminato il comportamento dei neuropeptidi e del glutammato nei topi vivi sottoposti a uno stimolo lieve, appena sufficiente a stimolare il circuito della paura. Hanno scoperto che durante lo stimolo venivano rilasciati neuropeptidi, ma non glutammato. Inoltre, il silenziamento del rilascio di neuropeptidi riduceva i comportamenti di paura nei topi, mentre il silenziamento del glutammato non aveva alcun effetto.

Con sorpresa e gioia di Han, questo circuito della paura del tronco encefalico si basava sui neuropeptidi come principali molecole messaggere, piuttosto che sul glutammato. Inoltre, i loro risultati supportano la loro ricerca in corso su PACAP: un neuropeptide che modula il disturbo di panico.

"Questi nuovi strumenti e scoperte rappresentano un passo importante verso un migliore sviluppo di farmaci neurologici", afferma Han. "Abbiamo scoperto che più neuropeptidi sono impacchettati insieme in un'unica vescicola e rilasciati tutti contemporaneamente da uno stimolo doloroso per funzionare in questo circuito della paura, il che ci ha fatto pensare: 'Questo potrebbe essere il motivo per cui alcuni farmaci che prendono di mira un solo neuropeptide non hanno successo negli studi clinici. Con queste nuove informazioni, possiamo fornire spunti per sviluppare nuovi farmaci che prendono di mira più recettori di neuropeptidi contemporaneamente, che potrebbero rivelarsi antidolorifici più efficaci o aiutare a trattare disturbi legati alla paura come il disturbo da stress post-traumatico."

Grazie al loro nuovo kit di strumenti per i neuropeptidi, il team inizierà presto a esplorare altri circuiti e processi cerebrali. Ulteriori approfondimenti sulla segnalazione dei neuropeptidi in altre aree del cervello, nonché la nuova consapevolezza della necessità di agire su più neuropeptidi contemporaneamente, dovrebbero ispirare lo sviluppo di farmaci più efficaci per il trattamento di diversi disturbi neurologici.

Altri autori includono Seahyung Park, Mao Ye, Sukjae Kang, Jinho Jhang, Joan Vaughan e Alan Saghatelian di Salk; Sekun Park, Jane Chen, Avery Hunker, Larry Zweifel e Richard Palmiter dell'Università di Washington; e Kathleen Caron dell'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill.

Il lavoro è stato supportato dal National Institutes of Health (NIMH 5R01MH116203, NINDS 1RF1NS128680) e dal Salk Institute Borsa di studio per l'innovazione.

DOI: 10.1016 / j.cell.2024.06.035