Gli scienziati del Salk scoprono gli effetti sulla salute della proteina “proiettile magico” metabolica

Gennaio 14, 2019

Gli scienziati del Salk scoprono gli effetti sulla salute della proteina “proiettile magico” metabolica

Un nuovo modello consente agli scienziati di attivare l'enzima AMPK che promuove la salute in qualsiasi momento e in qualsiasi tessuto

Gennaio 14, 2019 LA JOLLA—La proteina metabolica AMPK è stata descritta come una sorta di panacea per la salute. Studi su modelli animali hanno dimostrato che i composti che attivano la proteina hanno effetti benefici sulla salute, invertendo il diabete, migliorando la salute cardiovascolare, trattando le malattie mitocondriali e persino prolungando la durata della vita. Tuttavia, non è noto quanto degli effetti di questi composti possano essere attribuiti interamente all'AMPK rispetto ad altri potenziali bersagli.

Ora, i ricercatori del Salk hanno sviluppato un nuovo sistema che consente loro di studiare in modo più dettagliato che mai come, dove e quando l'AMPK svolge le sue funzioni molecolari e terapeutiche. Nell'articolo, pubblicato il 2 gennaio 2019 sulla rivista Rapporti Cellulari, il team di Salk utilizza il nuovo modello per attivare l'AMPK nel fegato di topi adulti con malattia del fegato grasso. "Questo modello ci permetterà di rispondere a domande a cui gli scienziati non potevano rispondere prima", afferma il professor Salk e Centro oncologico Salk Direttore Ruben Shaw, che ha guidato il nuovo lavoro. "Ci offre davvero un nuovo modo di definire i benefici per la salute di questo specifico enzima in un'ampia varietà di malattie". La proteina chinasi attivata da AMP, o AMPK, è nota come un regolatore fondamentale del metabolismo. Le cellule attivano l'AMPK quando hanno poca energia e l'AMPK viene attivata nei tessuti di tutto il corpo dopo l'esercizio fisico o durante la restrizione calorica. In risposta, l'AMPK altera l'attività di molti altri geni e proteine, contribuendo a mantenere le cellule vive e funzionanti anche quando hanno poca energia. In diversi tessuti del corpo e in diversi momenti dello sviluppo, l'AMPK ha probabilmente effetti variabili. Fino ad ora, l'unico modo per studiare l'impatto specifico dell'aumento genetico dell'attività dell'AMPK era modificarne l'attività in un organismo per tutta la sua vita, a partire dall'embriogenesi. "Quando l'AMPK è iperattivata fin dall'inizio dell'embriogenesi, non sappiamo quali effetti abbia sullo sviluppo normale", afferma Daniel Garcia, ricercatore senior presso il Salk e primo autore del nuovo articolo. Garcia, Shaw e i loro colleghi hanno quindi creato un topo con una versione speciale di AMPK che consente ai ricercatori di attivare il gene somministrando al topo adulto un antibiotico. "Il modello che abbiamo sviluppato è molto più simile a quello che si vedrebbe in clinica se si prendesse di mira l'AMPK con dei farmaci", afferma Garcia. Inoltre, grazie alla doppia ingegnerizzazione del gene inducibile AMPK nei topi, i ricercatori possono anche controllare in quale parte del corpo avviene questa attivazione di AMPK: ovunque o solo in uno o più tessuti selezionati. Per testare l'utilità del nuovo modello, i ricercatori hanno sviluppato topi in cui l'AMPK poteva essere attivato nel fegato. Poi, hanno alimentato un sottogruppo di questi topi con diete ricche di grassi che portavano all'obesità indotta dalla dieta e a un eccessivo accumulo di grassi nel fegato. Questa condizione è equivalente alla steatosi epatica non alcolica (NAFLD) negli esseri umani, la principale forma di malattia epatica cronica negli adulti americani.

Sia nei topi con che senza NAFLD, i livelli di grassi nel fegato diminuivano quando l'AMPK veniva attivato: la produzione di nuovi grassi rallentava e i grassi esistenti venivano metabolizzati. Inoltre, quando l'AMPK veniva attivato nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, i topi erano protetti dall'aumento di peso e dall'obesità e presentavano meno segni di infiammazione epatica. "Questo studio conferma che l'AMPK è un buon bersaglio per il trattamento della NAFLD", afferma Garcia. "È un'ulteriore conferma che gli attivatori dell'AMPK dovrebbero essere testati clinicamente". Oltre agli effetti sul grasso epatico, l'attivazione dell'AMPK, sebbene limitata al fegato, riduceva anche i livelli di grassi in altre parti del corpo, suggerendo che gli ormoni rilasciati dal fegato nel resto del corpo fossero influenzati. "Questi risultati indicano che l'AMPK potrebbe potenzialmente rappresentare un trattamento efficace per una serie di malattie negli esseri umani", afferma Shaw, titolare della cattedra William R. Brody. I ricercatori hanno in programma di studiare l'attivazione dell'AMPK in una pletora di altri tessuti, compresi i muscoli, dove gli scienziati hanno ipotizzato che l'AMPK possa avere un effetto significativo. "Ci sono domande più ampie che vanno oltre la NAFLD da porsi, ovvero se l'attivazione genetica dell'AMPK nei muscoli imiti l'esercizio fisico e se l'attivazione dell'AMPK in una fase più avanzata della vita di un organismo possa promuovere la durata della vita", afferma Shaw. Altri ricercatori coinvolti nello studio sono stati Kristina Hellberg, Amandine Chaix, Sebastien Herzig, Terry Lin, Maxim Shokhirev, Antonio Pinto, Debbie Ross, Alan Saghatelian e Satchidananda Panda del Salk Institute; Martina Wallace, Mehmet Badur e Christian Metallo dell'Università della California di San Diego; e Lukas Dow della Weill Cornell Medicine. Il lavoro e i ricercatori coinvolti sono stati supportati da sovvenzioni dei National Institutes of Health, del Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, dell'American Cancer Society, del Glenn Center for Aging Research, dell'American Heart Association e della Philippe Foundation Inc.

DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.036