Gli scienziati del Salk scoprono come le diete ricche di grassi favoriscono la crescita del cancro del colon-retto

Gli scienziati del Salk scoprono come le diete ricche di grassi favoriscono la crescita del cancro del colon-retto

Un farmaco sperimentale rallenta la progressione del cancro nel modello murino

LA JOLLA—Mentre i tassi di mortalità per cancro diminuiscono complessivamente, i medici hanno notato un'anomalia preoccupante: i decessi per cancro del colon-retto nelle persone sotto i 55 anni sembrano essere in aumento. Secondo l'American Cancer Society, i decessi in questa fascia d'età più giovane è aumentato dell'1% tra il 2007 e il 2016.

Un nuovo studio condotto dagli scienziati del Salk Institute suggerisce che le diete ricche di grassi alimentano la crescita del cancro del colon-retto alterando l'equilibrio degli acidi biliari nell'intestino e innescando un segnale ormonale che consente alle cellule potenzialmente cancerose di prosperare. I risultati, pubblicati su Cella il 21 febbraio 2019, potrebbe spiegare perché il cancro del colon-retto, che può richiedere decenni per svilupparsi, viene riscontrato in persone più giovani che crescono in un'epoca in cui sono diffuse diete ricche di grassi.

"Questo studio fornisce un nuovo modo per ridurre l'infiammazione, ripristinare la salute intestinale e ridurre drasticamente la progressione del tumore", afferma il professor Ronald Evans, direttore del Gene Expression Laboratory, ricercatore presso l'Howard Hughes Medical Institute e titolare della cattedra March of Dimes di Salk in biologia molecolare e dello sviluppo.

La ricerca, condotta su un modello murino, suggerisce come stile di vita e genetica convergano. I ricercatori hanno scoperto che gli animali con una mutazione APC, la mutazione genetica più comune riscontrata negli esseri umani con cancro del colon-retto, sviluppavano il cancro più rapidamente se alimentati con una dieta ricca di grassi.

"Potrebbe essere che quando si è geneticamente predisposti al cancro al colon, qualcosa come una dieta ricca di grassi sia il secondo fattore a essere colpito", afferma Ruth Yu, coautrice dello studio e ricercatrice presso il Gene Expression Laboratory del Salk.

L'intestino e il colon (comunemente definiti "intestino") sono organi laboriosi. Mentre mangiamo, l'intestino ha bisogno di rigenerare costantemente il suo rivestimento per riparare i danni causati dagli acidi digestivi. Per fare questo, l'intestino ospita una popolazione di cellule staminali in grado di rigenerare le cellule di rivestimento quando necessario.

Gli scienziati hanno scoperto che i tumori del colon-retto spesso hanno origine da mutazioni in queste cellule staminali. La mutazione più comune associata al cancro del colon-retto è in un gene chiamato APC, che normalmente agisce come un gene "soppressore tumorale" perché controlla la frequenza di divisione cellulare. Le mutazioni nel gene APC possono rimuovere questo controllo e consentire alle cellule di dividersi rapidamente e diventare cancerose.

Negli ultimi quarant'anni, Evans e i suoi colleghi hanno studiato il ruolo degli acidi biliari (30 tipi di acidi biliari circolano nell'intestino per aiutare a digerire il cibo e ad assorbire colesterolo, grassi e nutrienti liposolubili). Tra le scoperte del laboratorio c'è stata la scoperta che gli acidi biliari inviano segnali ormonali alle cellule staminali intestinali attraverso una proteina chiamata recettore Farnesoide X (FXR). Per il nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto come le diete ricche di grassi influenzino questa segnalazione ormonale.

La prima autrice dello studio, Ting Fu, borsista post-dottorato al Salk, ha iniziato seguendo un indizio in un modello murino con una mutazione APC. Questi topi sviluppano i primi segni di cancro del colon-retto, quindi ha deciso di monitorare contemporaneamente i livelli di acidi biliari nei topi. Ha scoperto che i tipi di acidi biliari noti per interagire con FXR aumentavano contemporaneamente all'inizio del cancro e che la presenza di ulteriori acidi biliari accelerava la progressione del cancro.

"Abbiamo osservato un aumento molto significativo della crescita del cancro correlato agli acidi biliari", afferma Michael Downes, ricercatore senior del Salk e coautore corrispondente dello studio. "I nostri esperimenti hanno dimostrato che mantenere un equilibrio degli acidi biliari è fondamentale per ridurre la crescita del cancro".

I ricercatori hanno dimostrato che nutrire questi topi con una dieta ricca di grassi era come aggiungere benzina sul fuoco: le diete ricche di grassi aumentavano i livelli di due specifici acidi biliari che smorzavano l'attività del recettore FXR. L'intestino tende a ripararsi e il recettore FXR mantiene il processo lento, costante e sicuro. Quando gli acidi biliari inibiscono il recettore FXR, un gruppo di cellule staminali inizia a crescere rapidamente e ad accumulare danni al DNA.

"Sapevamo che le diete ricche di grassi e gli acidi biliari erano entrambi fattori di rischio per il cancro, ma non ci aspettavamo di scoprire che entrambi influenzavano l'FXR nelle cellule staminali intestinali", afferma Annette Atkins, ricercatrice presso il Salk e coautrice dello studio.

I topi con mutazioni APC hanno sviluppato escrescenze benigne chiamate adenomi. Negli esseri umani, gli adenomi sono comuni nell'intestino e vengono regolarmente rimossi durante le colonscopie. Queste escrescenze normalmente impiegano decenni per trasformarsi in adenocarcinomi maligni. Eppure, gli adenomi in questi topi sono rapidamente diventati cancerosi quando sono stati sottoposti a diete ricche di grassi.

Finalmente, i ricercatori hanno trovato un possibile meccanismo cellulare per spiegare l'aumento dei decessi per cancro del colon-retto tra i giovani. La loro teoria è che, con la crescente diffusione delle diete ricche di grassi negli Stati Uniti, un numero sempre maggiore di persone con una mutazione APC stia accelerando la crescita del cancro attraverso queste diete.

Successivamente, i ricercatori hanno deciso di testare una nuova arma contro il cancro. Hanno utilizzato una molecola chiamata FexD, sviluppata al Salk Institute, per attivare l'FXR nelle cellule staminali intestinali. FexD sembrava contrastare il danno causato dagli acidi biliari sbilanciati sia nei modelli murini che nelle linee cellulari umane di cancro al colon.

Sebbene siano necessari ulteriori esperimenti prima che FexD venga testato sugli esseri umani, il team afferma che il farmaco candidato presenta alcune qualità promettenti: può raggiungere il colon e agisce solo su FXR, quindi dovrebbe produrre meno effetti collaterali rispetto ad altri farmaci.

"Sebbene il cancro al colon sia considerato 'incurabile', il lavoro di Ting apre una frontiera completamente nuova nella comprensione e nel trattamento della malattia", afferma Evans.

Altri ricercatori coinvolti nello studio sono stati Eiji Yoshihara, Tae Gyu Oh, Sungsoon Fang, Fritz Cayabyab, Mathias Leblanc, Sihao Liu, Mingxiao He, Wanda Waizenegger, Emanuel Gasser e Tong Zhang di Salk; Sally Coulter e Christopher Liddle dell'Università di Sydney; e Qiyun Zhu, Bernd Schnabl e Rob Knight dell'Università della California, San Diego.

Il lavoro e i ricercatori coinvolti sono stati supportati da sovvenzioni del National Institute of Environment Health Sciences Superfund Research Program (parte dei National Institutes of Health), dei National Institutes of Health, del Cancer Center e del National Health and Medical Research Council of Australia, del Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, della Samuel Waxman Cancer Research Foundation, di Ipsen/Biomeasure, di una borsa di studio della Hewitt Medical Foundation, di una borsa di studio Salk Alumni e di una borsa di studio Stand Up to Cancer Dream Team Translational Cancer Research Grant, un programma della Entertainment Industry Foundation.

DOI: 10.1016 / j.cell.2019.01.036