Gli scienziati del Salk ridisegnano il modello dell'orologio biologico del corpo

Gli scienziati del Salk ridisegnano il modello dell'orologio biologico del corpo

La scoperta di un legame chiave tra ritmi circadiani e metabolismo potrebbe portare a nuove terapie per i disturbi del sonno e il diabete

LA JOLLA, CA—La scoperta di un importante ingranaggio nell'orologio biologico che segnala al corpo quando dormire e metabolizzare il cibo potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci per curare i problemi del sonno e i disturbi metabolici, tra cui il diabete.

Gli scienziati del Salk Institute for Biological Studies, guidati da Ronald M. Evans, professore presso il Gene Expression Laboratory del Salk, ha dimostrato che due interruttori cellulari presenti nel nucleo delle cellule del topo, noti come REV-ERB-α e REV-ERB-β, sono essenziali per il mantenimento di normali cicli di sonno e alimentazione e per il metabolismo dei nutrienti provenienti dal cibo.

Satchidananda Panda, professore associato, Laboratorio di biologia regolatoria e Ron Evans, professore, Laboratorio di espressione genica

Immagine: per gentile concessione del Salk Institute for Biological Studies

I risultati, riportati il 29 marzo in Nature, descrivono un potente legame tra ritmi circadiani e metabolismo e suggeriscono una nuova strada per il trattamento dei disturbi di entrambi i sistemi, tra cui il jet lag, i disturbi del sonno, l'obesità e il diabete.

"Questo cambia radicalmente la nostra conoscenza del funzionamento dell'orologio circadiano e di come orchestra i nostri cicli sonno-veglia, quando mangiamo e persino i momenti in cui il nostro corpo metabolizza i nutrienti", afferma Evans. "I recettori nucleari possono essere presi di mira con i farmaci, il che suggerisce che potremmo essere in grado di colpire REV-ERB-α e β per trattare i disturbi del sonno e del metabolismo".

Infermieri, personale di emergenza e altri soggetti che lavorano su turni che alterano il normale ciclo di veglia e sonno di 24 ore sono a rischio molto più elevato di contrarre diverse malattie, tra cui disturbi metabolici come il diabete. Per affrontare questo problema, gli scienziati stanno cercando di comprendere con precisione il funzionamento dell'orologio biologico e di individuare possibili bersagli per farmaci che potrebbero regolare il ritmo circadiano nelle persone con disturbi del sonno e disturbi metabolici associati ai ritmi circadiani.

Nei mammiferi, il sistema circadiano è orchestrato da un orologio centrale nel cervello e da orologi secondari nella maggior parte degli altri organi. L'orologio principale nel cervello è regolato dalla luce e determina le preferenze diurne o notturne complessive di un animale, inclusi i cicli sonno-veglia e il comportamento alimentare.

Gli scienziati sapevano che due geni, BMAL1 e CLOCK, lavoravano insieme al centro del meccanismo molecolare dell'orologio biologico per attivare la rete di geni circadiani. In questo modo, BMAL1 agisce come l'acceleratore di un'auto, attivando i geni che accelerano la nostra fisiologia ogni mattina, così che siamo vigili, affamati e fisicamente attivi.

Prima di questo lavoro si pensava che REV-ERB-α e β svolgessero solo un ruolo minore in questi cicli, probabilmente lavorando insieme per rallentare l'attività di CLOCK-BMAL1 e apportare piccole modifiche per mantenere l'orologio in funzione in tempo.

Tuttavia, gli studi genetici di due geni con funzioni simili possono essere molto difficili e quindi la reale importanza di REV-ERB-α e β è rimasta misteriosa.

Gli scienziati del Salk hanno aggirato questo ostacolo sviluppando topi in cui entrambi i geni potevano essere disattivati nel fegato in qualsiasi momento somministrando loro un derivato estrogenico chiamato tamoxifene. Ora i topi potevano svilupparsi normalmente fino all'età adulta, momento in cui gli scienziati potevano disattivare REV-ERB-α e REV-ERB-β nel loro fegato – un organo cruciale per il mantenimento del corretto equilibrio di zuccheri e grassi nel sangue – per vedere quali effetti avesse sui ritmi circadiani e sul metabolismo.

"Quando abbiamo disattivato entrambi i recettori, l'orologio biologico dell'animale è impazzito", afferma Han Cho, primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Evan. "I topi hanno iniziato a correre sulle loro ruote quando avrebbero dovuto riposare. Questo suggerisce che REV-ERB-α e REV-ERB-β non sono un sistema ausiliario che apporta piccole modifiche, ma una parte integrante del meccanismo centrale dell'orologio. Senza di loro, l'orologio non può funzionare correttamente".

Approfondendo ulteriormente il meccanismo, gli scienziati del Salk hanno mappato i geni controllati dai recettori REV-ERB per mantenere l'organismo in funzione secondo il ritmo corretto, scoprendo che si sovrappongono a centinaia degli stessi geni controllati da CLOCK e BMAL1. Questa e altre scoperte suggeriscono che i recettori REV-ERB agiscano come un freno sui geni attivati da BMAL1.

"Pensavamo che il cuore dell'orologio fosse un acceleratore e che REV-ERB-α e REV-ERB-β non facessero altro che staccare il piede dal pedale", afferma Evans. "Abbiamo dimostrato che questi recettori agiscono direttamente come freno per rallentare l'attività dell'orologio. Ora abbiamo un acceleratore e un freno, entrambi ugualmente importanti nel creare il ritmo quotidiano dell'orologio".

Gli scienziati hanno anche scoperto che i REV-ERB controllano l'attività di centinaia di geni coinvolti nel metabolismo, compresi quelli responsabili del controllo dei livelli di grassi e bile. I topi in cui REV-ERB-α e REV-ERB-β erano disattivati presentavano alti livelli di grassi e zuccheri nel sangue, problemi comuni nelle persone con disturbi metabolici.

“Questo spiega come il nostro metabolismo cellulare sia legato ai cicli di luce diurna determinati dai movimenti del sole e della terra”, afferma Satchidananda Panda, professore associato presso il Regulatory Biology Laboratory del Salk College e coautore dello studio. "Ora vogliamo trovare il modo di sfruttare questo meccanismo per correggere i ritmi metabolici di una persona quando vengono interrotti da viaggi, lavoro su turni o disturbi del sonno".

Altri ricercatori coinvolti nello studio sono stati Xuan Zhao, Megumi Hatori, Ruth T. Yu, Grant D. Barish, Michael T. Lam, Ling-Wa Chong, Luciano DiTacchio, Annette R. Atkins e Michael Downes, del Salk Institute; Christopher K. Glass, dell'Università della California a San Diego; Christopher Liddle, dell'Università di Sydney, Australia; e Johan Auwerx, dell'Ecole Polytechnique Fédérale, Svizzera.

La ricerca è stata sostenuta dai National Institutes of Health, dal National Health and Medical Research Council of Australia, dal Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, dalla Glenn Foundation for Medical Research e dall'Howard Hughes Medical Institute.

Informazioni sul Salk Institute for Biological Studies:
Il Salk Institute for Biological Studies è uno dei più importanti istituti di ricerca di base al mondo, dove docenti di fama internazionale affrontano questioni fondamentali delle scienze della vita in un ambiente unico, collaborativo e creativo. Concentrati sia sulla scoperta che sulla formazione delle future generazioni di ricercatori, gli scienziati del Salk forniscono contributi innovativi alla nostra comprensione di cancro, invecchiamento, Alzheimer, diabete e malattie infettive, studiando neuroscienze, genetica, biologia cellulare e vegetale e discipline correlate.

I risultati conseguiti dal corpo docente sono stati riconosciuti con numerosi riconoscimenti, tra cui premi Nobel e l'iscrizione alla National Academy of Sciences. Fondato nel 1960 dal pioniere del vaccino contro la poliomielite Jonas Salk, l'Istituto è un'organizzazione indipendente senza scopo di lucro e un punto di riferimento architettonico.