Voix off: Bienvenue à l'Institut Salk Là où les guérisons commencent podcast, où les scientifiques parlent de découvertes révolutionnaires avec vos hôtes, Allie Akmal et Brittany Fair.
Allie Akmal : Dans un petit institut comme Salk, où la plupart des gens se connaissent, c'est toujours passionnant d'accueillir un nouveau membre du corps enseignant. Je crois que le laboratoire est ici.
Foire de Bretagne : Ah d'accord.
Allie Akmal : Hé, voici Dannielle Engle.
Dannielle Engle : Salut tout le monde. Comment ça va ?
Allie Akmal : Bien. Comment ça va ici ?
Dannielle Engle : Plutôt bien. Bienvenue dans notre labo. Il y a quelques choses qui se passent ici aujourd'hui, et qui sont presque prêtes. Laissez-moi vous présenter Christina. C'est ma première recrue, une première au labo d'Engle, avec moi.
Christine : Salut tout le monde. Enchanté.
Dannielle Engle : Oui. L'avantage d'avoir un nouveau labo, c'est qu'on repart à zéro. Tout est propre et brillant, et ma partie préférée jusqu'à présent, c'est probablement l'ouverture des cartons.
Christine : Jusqu'à présent, beaucoup de tissu pour éviter que les choses ne tremblent.
Allie Akmal : Nous avons laissé Christina déballer ses affaires et Dannie Engle et moi nous sommes assis pour discuter de ce que c'est que d'être un nouveau professeur adjoint à Salk.
Bienvenue chez Là où les guérisons commencent, Dr Dannielle Engle Ingle.
Dannielle Engle : Oh, merci beaucoup de m'avoir invité.
Allie Akmal : Vous avez récemment rejoint l'Institut Salk en tant que professeur assistant, mais vous n'êtes pas un nouveau venu. Pouvez-vous nous en dire plus ?
Dannielle Engle : En fait, j'ai fait mes études supérieures à l'UCSD et j'étais donc doctorant dans le laboratoire de Geoff Wall ici à l'Institut Salk où j'ai terminé ma thèse en 2011 et c'est donc un peu comme un retour à la maison pour moi.
Allie Akmal : Bien. Et sur quoi travailliez-vous lorsque vous étiez ici avant ?
Dannielle Engle : En tant qu'étudiant diplômé, je travaillais sur la façon dont le cancer est une extension du développement. Le modèle sur lequel je travaillais était le cancer du sein et son lien avec le développement embryonnaire de la glande mammaire chez la souris. J'ai ainsi acquis de nombreux outils et stratégies de base pour étudier le cancer.
Allie Akmal : Vous êtes donc venue à Salk pour étudier le cancer, mais vous n'étudiez plus le cancer du sein. Qu'étudiez-vous maintenant ?
Dannielle Engle : Mon laboratoire se concentre sur le cancer du pancréas et sur pratiquement tous les stades de la maladie qui y conduisent. Nous nous concentrons sur la transition entre l'inflammation et les premiers stades du développement du cancer du pancréas. Le cancer du pancréas est un problème très complexe. Il est incroyablement agressif, mais ce n'est pas nécessairement dû à sa rapidité d'évolution. Il est très agressif car il n'y a pas de signes avant-coureurs. Tous les symptômes sont très vagues et, lorsqu'ils apparaissent, il est souvent déjà trop tard. Par exemple, si vous souffrez d'indigestion ou de douleurs abdominales, vous ne vous dites pas : « Oh, j'ai mal au pancréas. » Vous pensez avoir mangé quelque chose de mauvais ou avoir une gastro-entérite. Et lorsque vous progressez vers le cancer du pancréas, vous avez déjà une maladie métastatique.
Allie Akmal : Wow.
Dannielle Engle : Je pense donc que l'un des plus grands défis est de savoir si nous pouvons ou non mettre au point un test de détection précoce du cancer du pancréas. Si l'on considère ce que nous avons pu faire pour de nombreux autres types de cancer, une grande partie de ce travail repose sur la détection précoce. Ainsi, pour le cancer colorectal, nous avons recours à la coloscopie, pour le cancer du sein à la mammographie. Et même pour le cancer de la prostate, nous avons recours au dosage sanguin du PSA. Pour chacun de ces cancers, nous sommes passés d'un diagnostic chez les patients déjà atteints à un diagnostic avant que leur cancer ne devienne dangereux. Cela a eu un impact considérable sur la survie et la qualité de vie des patients.
Allie Akmal : Pourquoi le cancer du pancréas est-il si difficile à diagnostiquer ? Ne devrait-il pas être aussi facile à diagnostiquer que n’importe quel autre cancer ?
Dannielle Engle : Je pense que la meilleure façon de décrire pourquoi il est si difficile de diagnostiquer le cancer du pancréas est que nous ne disposons pas encore des bons outils d’imagerie ou des bons tests de diagnostic.
Si l'on utilise des outils d'imagerie, une tumeur pancréatique est généralement visible sur une IRM ou un scanner, avec une taille d'environ 0.75 à XNUMX centimètre. Une fois cette taille atteinte, la tumeur contient déjà plus d'un milliard de cellules.
Allie Akmal : Wow.
Dannielle Engle : C'est vrai ? Cela représente beaucoup de cellules, ce qui signifie que la tumeur a eu le temps de se développer et de se propager. Ainsi, lorsqu'une tumeur du pancréas atteint cette taille, elle a 75 % de chances de se propager à d'autres tissus.
Allie Akmal : Wow.
Dannielle Engle : Je pense donc que l'un des principaux problèmes est que nous ne parvenons pas à obtenir la résolution nécessaire au niveau du pancréas. La découverte de nouveaux biomarqueurs, utilisables pour améliorer l'imagerie par analyse sanguine ou en les transformant en sonde d'imagerie, pourrait grandement améliorer la situation.
Allie Akmal : D'accord. Et donc, quand vous parlez de biomarqueurs, vous parlez peut-être d'une sorte de protéine que vous recherchez dans un échantillon de sang ou d'un…
Dannielle Engle : Exactement.
Allie Akmal : Quelque chose comme ça.
Dannielle Engle : Donc, un biomarqueur, dans ce cas, serait une sorte de signal que nous pouvons mesurer dans le sang ou par une tomographie par émission de positons, un PET scan.
Allie Akmal : Et avez-vous eu de la chance jusqu’à présent en trouvant ce genre de biomarqueurs ?
Dannielle Engle : La recherche de biomarqueurs pose donc ce problème récurrent : chercher une aiguille dans une botte de foin. Autrefois, on analysait le sang et les tissus pour trouver des informations grâce à des approches de profilage impartiales. Aujourd'hui, le problème, c'est que si l'on considère, par exemple, le sang, il contient des signaux provenant non seulement du pancréas, mais de tous les tissus de l'organisme. On passe donc 99.9 % de son temps à exclure les signaux non informatifs. On ne cherche donc pas vraiment… On passe le plus clair de son temps à fouiller dans les mauvaises herbes, pour le dire simplement.
Allie Akmal : Une autre approche que vous adoptez est l'utilisation d'organoïdes. Pouvez-vous nous en dire un peu plus sur ce que sont les organoïdes et comment les utilisez-vous ?
Dannielle Engle : Bien sûr. Lorsque j'ai commencé mon projet de postdoctorat, je me concentrais sur la détection précoce. Or, l'un des aspects les plus complexes de la détection précoce est qu'il faut non seulement distinguer une personne normale d'une personne en bonne santé, mais aussi une personne souffrant d'une inflammation, d'une maladie cardiovasculaire ou d'une autre infection gastro-intestinale. Or, il s'avère qu'une inflammation du tractus gastro-intestinal peut ressembler fortement à un cancer, et qu'un test de détection précoce ne permet pas vraiment de confondre les deux.
Allie Akmal : Bien.
Dannielle Engle : Il faut être capable de faire la différence. C'est pourquoi, lorsque j'ai lancé ce projet, j'ai initialement créé le modèle murin CA 19-9-sucre afin de pouvoir rechercher des biomarqueurs à l'aide de ce modèle.
En même temps, nous avons développé une nouvelle technologie de culture appelée organoïdes et c'était très révolutionnaire, non pas parce que nous cultivions des cellules en trois dimensions, mais parce que nous pouvions cultiver à la fois des cellules épithéliales prolifératives normales qui sont très similaires à ce que l'on voit dans un processus inflammatoire ainsi qu'à chaque stade du cancer.
Allie Akmal : Et comment le processus commence-t-il ? Prélève-t-on un échantillon de tumeur pancréatique d'un patient ou utilise-t-on des lignées cellulaires produites en laboratoire ?
Dannielle Engle : Les organoïdes proviennent toujours d'un patient et ne passent donc jamais par aucun processus intermédiaire. Je pense que c'est en partie pour cette raison qu'ils fonctionnent si bien. Nous pouvons ainsi fabriquer des organoïdes à partir d'échantillons d'autopsie, de biopsies et de résections chirurgicales de tumeurs de patients. Nous pouvons ainsi cultiver des organoïdes à différents stades de maladies, auxquels nous n'avions pas accès auparavant.
La plupart des autres modèles nécessitent l'accès à une grande quantité de matériel. Cela a donc limité notre capacité à développer des modèles uniquement à partir de patients opérés. Or, cela ne concerne que 15 à 20 % des patients.
Allie Akmal : Donc, en un sens, ce sont des versions miniatures du pancréas ou de la tumeur pancréatique. Est-ce exact ?
Dannielle Engle : C'est exact. Nous aimons les appeler « modèles dérivés de patients », ou parfois, sur le terrain, « avatars ». Grâce à ces cultures organoïdes, nous pouvons considérablement élargir leurs horizons. Nous pouvons ainsi réaliser des expériences très poussées, mais aussi tester des médicaments et étudier leurs vulnérabilités génétiques. Elles ouvrent ainsi la voie à l'étude de l'ensemble de la progression du cancer du pancréas chez les patients, d'une manière qui n'était pas vraiment possible auparavant.
Allie Akmal : Donc, vous avez récemment publié un article dans la revue Science qui présente des résultats très prometteurs sur le cancer du pancréas. Pouvez-vous nous en parler ?
Dannielle Engle : Dans le domaine du cancer du pancréas, nous utilisons souvent ce biomarqueur appelé CA 19-9 pour suivre les patients. Je viens de dire qu'il n'existe pas de test de détection précoce. Malheureusement, ce biomarqueur ne peut pas être utilisé pour la détection précoce, car son taux est également élevé dans d'autres types de maladies. Il n'est donc pas spécifique.
Allie Akmal : Bien.
Dannielle Engle : Nous souhaitions donc comprendre pourquoi. Pourquoi le CA 19-9 est-il un biomarqueur inefficace et que pouvons-nous comprendre de son rôle dans l'inflammation cancéreuse ? L'une de nos principales frustrations sur le terrain résidait dans le fait que, même si l'homme produit du CA 19-9, aucun de nos modèles, qu'il s'agisse de souris ou de rongeurs, ne le produit. Nous avons donc créé un modèle murin permettant une élévation du CA 19-9 humain et avons constaté une chose très étrange : dès que nous avons activé le CA 19-9 chez les souris, elles ont développé une pancréatite sévère. Or, la pancréatite est un type d'inflammation du pancréas considéré comme nécessaire à la tumorigenèse. Ainsi, les souris sans pancréatite ne développeront jamais de cancer du pancréas.
Allie Akmal : C'est donc en quelque sorte un précurseur du cancer.
Dannielle Engle : Exactement. C'est donc très important pour contrôler cette porte d'entrée vers la transformation du pancréas. Dès que nous avons observé ce phénomène, nous avons d'abord cherché à voir si nous pouvions le bloquer ou l'inhiber. Nous avons donc utilisé différents anticorps anti-CA 19-9 pour bloquer ces signaux. Nous avons constaté que ces inhibiteurs de CA 19-9 traitaient efficacement la pancréatite. C'est très important, car la plupart de nos traitements pour les patients atteints de pancréatite ne traitent que les symptômes et ne permettent pas de les faire revenir à la normale ni de réduire la gravité ou les récidives.
Allie Akmal : Bien.
Dannielle Engle : Nous sommes donc très enthousiastes car cela pourrait être un moyen de prévenir cette transition vers le cancer.
Allie Akmal : Wow, ça a l’air d’être une affaire assez importante.
Dannielle Engle : Je pense que oui. C'est un enjeu majeur, car chaque fois qu'une nouvelle vulnérabilité est identifiée, elle permet de la transférer en clinique. Je souhaite donc me concentrer, dans mon laboratoire, sur cette transition du laboratoire au chevet du patient, afin que nos travaux puissent avoir un impact positif sur les soins aux patients. Et je trouve cela vraiment passionnant, car il existe des anticorps anti-CA 19-9 capables de bloquer ces signaux qui ont déjà passé les essais de sécurité.
Allie Akmal : Wow.
Dannielle Engle : Et c’est donc quelque chose sur lequel nous pourrions réellement avancer très rapidement et nous poursuivons ce travail maintenant.
Allie Akmal : C'est vraiment passionnant. En remontant un peu dans le temps, avez-vous toujours voulu être scientifique ?
Dannielle Engle : En fait, j'ai suivi un chemin détourné pour devenir scientifique. Quand j'ai commencé l'université, c'était en fait pour la musique, et je me préparais à devenir musicien professionnel. Je m'y préparais depuis l'âge de huit ans, et c'est vraiment là que ma trajectoire m'a mené. J'ai eu la chance que mon père me remette constamment en question et me remette en question. À un moment donné, nous avons eu cette conversation très poignante : je lui ai parlé de mon travail en biologie avancée et il m'a demandé : « Tu veux devenir médecin ou scientifique ? » Parce que ce sont les scientifiques qui font les découvertes et ce sont les médecins des hôpitaux qui les appliquent. Je lui ai répondu : « Oui, je veux faire des découvertes et je veux devenir scientifique. » J'ai alors tout changé et j'ai commencé la recherche et l'université. J'ai réalisé que c'était ma passion. J'ai changé de spécialisation et, oui, j'ai obtenu une licence de biologie.
Allie Akmal : Waouh, quelle histoire magnifique ! Votre père était-il scientifique ou médecin ?
Dannielle Engle : Oh non.
Allie Akmal : Non?
Dannielle Engle : Ouais, non, c'était avant tout un informaticien. Mais il était dans l'armée et je me souviens de nos nombreuses conversations où il nous a convaincus que, quelle que soit notre passion, il la réaliserait. Nous serions capables d'accomplir n'importe quoi.
Allie Akmal : Vous avez une motivation très forte pour appliquer vos connaissances scientifiques à la pratique clinique. Certains membres de votre famille, des proches, ont été atteints d'un cancer du pancréas. Pouvez-vous nous en dire un peu plus ?
Dannielle Engle : Oui, j'en ai mangé, ça me fait mal à chaque fois. Désolé. D'accord.
Allie Akmal : Et merci d'avoir partagé cette histoire avec nous.
Dannielle Engle : Bien sûr, c'est toujours difficile d'en parler, mais je pense qu'il est important que les gens sachent que les scientifiques ont ces sentiments et ces motivations humaines.
Allie Akmal : Oui.
Dannielle Engle : Très bien. Alors que je terminais mes études, j'étais sur le point d'obtenir ma licence de biologie. Mon père a reçu un diagnostic de cancer du pancréas. C'était à la fois terrifiant et très frustrant. En tant que scientifique en formation, je me suis dit : « C'est l'occasion idéale d'utiliser ce que j'ai appris et de déterminer ce que nous pouvons faire, quels sont les essais cliniques, ce qui est disponible, quelles sont nos options. » Et ce que j'ai pu comprendre, c'est qu'il n'y avait vraiment rien, aucune option. Il n'y avait vraiment aucun essai clinique disponible à l'époque. J'ai vraiment eu le sentiment qu'il n'y avait aucun espoir. Et mon père a eu de la chance, car il avait une jaunisse. C'est un jaunissement de la peau. On lui a donc diagnostiqué un cancer du pancréas à un stade précoce. Cela signifie qu'il est éligible à la chirurgie, et que la chirurgie est la seule possibilité de guérison. Mais la grande majorité de ces patients meurent quand même d'un cancer métastatique, car notre imagerie ne permet pas de détecter une propagation du cancer et une très petite taille. Mon père est décédé 14 mois plus tard, et il a eu de la chance. On le considérait comme incroyablement chanceux, car la survie médiane n'est généralement que de quelques mois.
Allie Akmal : Mon Dieu.
Dannielle Engle : Je me souviens à quel point cette expérience était désespérée et frustrante. À ce moment-là, j'étudiais la génétique et les mouches à fruits, et j'ai décidé de changer de domaine en tant qu'étudiant diplômé pour me concentrer sur le cancer. Dix ans plus tard, je suis en postdoctorat sur le cancer du pancréas. On aurait pu croire que la situation aurait changé. Malheureusement, à ce moment-là, mon oncle a reçu un diagnostic de cancer du pancréas et est décédé trois mois plus tard.
Allie Akmal : Wow.
Dannielle Engle : Et c'était pareil, autrement dit, aucune option. Il n'y avait aucun signe avant-coureur, et on lui a diagnostiqué un cancer du pancréas métastatique, et il est parti. Je pense donc que la seule chose à faire pour changer la situation est de repartir de zéro, de comprendre le problème, de faire des découvertes et de les appliquer à la clinique. Et c'est ce que j'ai décidé de faire. J'ai décidé de me concentrer sur la création de mon propre laboratoire et, je l'espère, de faire des découvertes qui feront une différence pour les patients et leurs familles.
Allie Akmal : Nous sommes si heureux que vous l’ayez fait.
Dannielle Engle : Oh merci.
Allie Akmal : Oui, une histoire vraiment poignante. Y a-t-il donc une forte composante génétique au cancer du pancréas ?
Dannielle Engle : Il existe de nombreux facteurs de risque de cancer du pancréas. Le cancer du pancréas inclut une composante génétique. Les personnes dont au moins deux membres de la famille sont atteints d'un cancer du pancréas sont donc à risque. Plus le nombre de membres de la famille ayant souffert d'un cancer du pancréas est élevé, plus le risque est élevé. De plus, en cas de pancréatite héréditaire (inflammation du pancréas), le risque de développer un cancer du pancréas au cours de la vie est d'environ 50 %. Il n'y a donc aucune mesure de surveillance pour ces patients, ni de suivi, ni de diagnostic suffisamment précoce pour permettre une intervention chirurgicale ou une intervention efficace.
Allie Akmal : Waouh. C'est vraiment l'un des cancers les plus mortels.
Dannielle Engle : Il s’agit de la tumeur maligne la plus mortelle.
Allie Akmal : Waouh ! Pouvez-vous nous parler un peu de… Vous avez parlé de votre changement de cap à l'université. Auriez-vous des conseils à donner aux autres jeunes qui envisagent une carrière scientifique ? J'espère qu'ils n'ont pas une histoire aussi dramatique, mais peut-être avez-vous déjà réfléchi à cette transition.
Dannielle Engle : Tout à fait. Devenir scientifique ne se construit pas dès le lycée. Il n'est pas nécessaire de savoir dès le début qu'on veut devenir scientifique. Ce n'est pas réservé aux génies ou aux super-intellectuels. J'entends souvent ce genre de commentaires. On me dit : « Oh, je ne suis pas assez intelligent pour devenir scientifique. » Je ne suis pas d'accord. Je pense que la curiosité scientifique est suffisante et que tout le reste peut être amélioré. On peut devenir scientifique si on le souhaite. Il suffit d'avoir cette passion.
Allie Akmal : Cet intérêt et cette volonté de travailler dur, semble-t-il.
Dannielle Engle : Oui. Je pense que cette idée de faire des découvertes, si ça vous passionne et vous motive vraiment, alors c'est tout ce dont vous avez besoin.
Allie Akmal : Eh bien, je suis curieux de savoir quel instrument vous alliez jouer et trouvez-vous des parallèles entre l'étude de la musique et la pratique scientifique ?
Dannielle Engle : Eh bien, je pense qu'ils sont tous deux motivés par la passion, ce qui les aide beaucoup. Je dirais donc que je me suis entraîné pour devenir un virtuose, ce qui signifie que je suis capable de créer de la musique spontanément.
Allie Akmal : Wow.
Dannielle Engle : On retrouve donc cette créativité, cette spontanéité, et aussi cette capacité à sortir des sentiers battus, à sortir des sentiers battus. Mais il faut aussi prendre ce qu'on a appris et en tirer quelque chose de nouveau et d'intéressant. Et je pense que cela est indéniablement lié à la science. Nous pouvons continuer à progresser progressivement, mais la probabilité que cela ait un impact réel sur les soins aux patients est faible. En même temps, il pourrait être plus risqué de proposer des idées plus créatives et spontanées. C'est là que nous avons le plus grand potentiel pour améliorer la vie de nos patients.
Allie Akmal : Et tu joues encore du violon ? Pour te détendre, ou…
Dannielle Engle : Personnellement, je joue un peu, mais ça demande beaucoup d'efforts pour suivre le rythme, et je ne vais donc certainement pas faire carrière dans la musique de sitôt. Mais ça reste quelque chose que j'apprécie. Ce que j'aime le plus dans la musique, c'est que j'ai aussi fait de la sensibilisation auprès des enfants. On me disait la même chose qu'aujourd'hui avec les sciences : « Oh, je ne pourrai jamais devenir scientifique. » En gros, je sortais mon violon, je le mettais sous leur menton et on jouait Twinkle, Twinkle Little Star sur-le-champ. Et je les convainquais : « Oh non, tu vois ? Tu peux y arriver. » Et ça faisait pétiller leurs yeux, et on avait un nouveau musicien ou scientifique prometteur, ou peu importe ce qu'ils voulaient devenir. Je pense donc avoir beaucoup appris des deux, mais pour moi, la science est définitivement ma priorité.
Allie Akmal : Ça me rappelle Salk. Salk attire beaucoup de gens qui veulent faire bouger les choses, qui ont des idées ambitieuses et audacieuses. Et je me demandais si c'était une des raisons de votre retour ici.
Dannielle Engle : C'est d'ailleurs la principale raison pour laquelle je suis revenu au Salk. Je me souvenais qu'en tant qu'étudiant diplômé, peu importe la folie de votre idée, vous la concrétisiez au Salk, même si cela impliquait de vous réinventer en tant que scientifique, d'adopter une nouvelle approche inédite ou de faire appel à un scientifique d'ailleurs pour vous aider à trouver la réponse à votre nouvelle question. C'est en fait l'un des… Je dirais que le Salk est l'un des seuls endroits au monde où l'on peut faire ça.
Allie Akmal : Vraiment?
Dannielle Engle : Mm-hmm (affirmatif).
Allie Akmal : C'est remarquable.
Dannielle Engle : Oui.
Allie Akmal : Eh bien, Dr Dannielle Engle, merci beaucoup d'être parmi nous aujourd'hui et de nous avoir raconté votre histoire poignante. Nous sommes impatients de voir où nous mèneront votre carrière et vos découvertes.
Dannielle Engle : Merci beaucoup.
Voix off: Rejoignez-nous la prochaine fois pour découvrir d'autres avancées scientifiques de pointe à Salk. À Salk, des scientifiques de renommée mondiale collaborent pour explorer des idées ambitieuses et audacieuses, du cancer à la maladie d'Alzheimer, du vieillissement au changement climatique. Là où les guérisons commencent est une production du Bureau des communications de l'Institut Salk.