16 août 2006
La Jolla, Californie – En période d'abondance, la moisissure visqueuse unicellulaire Dictyostelium discoideum mène une vie solitaire en se nourrissant des bactéries qui jonchent le sol de la forêt. Mais ces créatures simples peuvent accomplir des actes de développement héroïques : lorsque les réserves de nourriture bactérienne se tarissent, Dictyostelium les amibes se regroupent avec leurs voisines et forment une tour multicellulaire conçue pour sauver les enfants.
Lorsque les réserves de nourriture se tarissent, les cellules solitaires de Dictyostelium discoideum se rassemblent et fusionnent pour former une tour productrice de spores. Une enzyme hybride récemment découverte, appelée Steely2 (illustrée en dessin animé), forge la structure de base du signal chimique (DIF-1, représenté ici sous forme de bâtonnet) qui orchestre cette étape vitale du cycle biologique de Dictyostelium : la transformation de cellules omnipotentes en cellules sporulées ou souches dédiées. (Image de Mike Austin d'après une photo de Rob Kay.)
Dans une étude à paraître dans Nature Chimie Biologie, Des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies et du Medical Research Council of Molecular Biology (MRC) à Cambridge, en Angleterre, utilisent des méthodes traditionnelles et informatiques pour montrer comment Dictyostelium synthétise le signal chimique appelé DIF-1, abréviation de Differentiation Inducing Factor, nécessaire à cette transformation développementale.
La collaboration, explique le co-auteur principal Joe Noël, Ph.D, chercheur au Howard Hughes Medical Institute à Salk, « montre la puissance d'une approche combinée impliquant la bioinformatique, l'enzymologie, la biologie structurale et la génétique pour comprendre pourquoi les organismes exploitent les produits chimiques naturels pour survivre et prospérer dans des écosystèmes difficiles. »
Lorsque les myxomycètes meurent de faim, ils forment collectivement une créature multicellulaire ressemblant à une limace qui se déplace en masse vers un point chaud. Là, en réponse au signal DIF-1, les limaces se redressent et leurs cellules se métamorphosent soit en une colonne de cellules souches, soit en cellules sporulées de nouvelle génération, qui se perchent au sommet de la colonne en attendant que les réserves de nourriture soient rétablies.
Noel et Michael Austin, Ph. D., chercheur postdoctoral au laboratoire de Noel et co-auteur principal de l'étude, s'intéressent de près à la biosynthèse de divers polycétides végétaux et microbiens par des enzymes appelées PKS de type III. Les plantes produisent des polycétides naturels, tels que des flavonoïdes et des stilbènes, utilisés comme écrans solaires, antibiotiques, pigments floraux et antioxydants. Austin explique : « Les polycétides végétaux sont également de plus en plus reconnus pour leurs bienfaits significatifs dans l'alimentation humaine, en tant que composants bénéfiques pour la santé du thé vert, du vin rouge et du soja. »
Il s'avère que DIF-1 appartient au même groupe. « En lisant un article de synthèse sur la diversité des polycétides naturels, nous avons réalisé que la structure chimique de base de DIF-1, un signal développemental important dans Dictyostelium« , est similaire aux produits naturels fabriqués par les PKS de type III des plantes », rappelle Austin.
À l'époque, Dictyostelium Le génome du virus était en cours de séquençage, et les fragments de données brutes de séquençage de l'ADN étaient déposés dans des bases de données accessibles au public. Austin se souvient : « Un soir, j'ai effectué une recherche bioinformatique pour trouver des preuves génétiques suggérant l'existence d'une PKS de type III chez Dictyostelium.” Utiliser divers programmes informatiques pour rechercher, assembler et traduire in silico les fragments de séquençage d'ADN brut pertinents d'abord dans les gènes puis dans les protéines que ces gènes codent, Austin a reconstruit deux séquences de gènes de type III de type PKS et a également trouvé une surprise.
De manière inattendue, ces schémas génétiques déduits pour les PKS de type III ont révélé chacun Dictyostelium La PKS de type III peut être fusionnée à d'autres domaines protéiques enzymatiquement actifs. Cet arrangement hybride inédit fonctionne comme une brigade de seaux très efficace synthétisant des molécules de polycétides dans les cellules de myxomycètes.
« La nature a ouvert la voie à l’exploitation de ce nouvel arrangement de domaines pour concevoir par bio-ingénierie des moyens plus efficaces de fabriquer des polycétides modifiés à des fins humaines », a déclaré Austin.
En se déplaçant vers le banc, Austin et Noel, la responsable du laboratoire, Marianne Bowman, se sont isolés Dictyostelium L'ADN codant les domaines PKS de type III a permis non seulement de déterminer leur structure, qui ressemblait effectivement à celle d'une PKS végétale, mais aussi de montrer que l'un d'entre eux, appelé Steely2, produisait l'échafaudage chimique de DIF-1 en éprouvette. Il ne restait plus qu'à prouver que les myxomycètes utilisaient eux-mêmes l'enzyme nouvellement découverte pour produire DIF-1.
Pour cela, Noel et Austin se sont tournés vers le co-auteur principal Robert Kay, Ph.D., un Dictyostelium Expert en différenciation cellulaire et chef de groupe au MRC. « Nous avons rédigé un article et en avons envoyé une version à Rob Kay en lui disant : "Vous ne nous connaissez pas, mais voici ce que nous faisons. Biochimiquement, nous avons identifié le mécanisme qui fabrique le précurseur essentiel de la molécule bioactive DIF-1." »
Kay a répondu que lui et le co-auteur principal Tamao Saito, PhD., un scientifique en congé sabbatique dans son laboratoire, s'étaient également concentrés sur ces gènes PKS de type III inhabituels suite à l'assemblage final et à l'annotation récemment terminés de l'ensemble Dictyostelium génome, qui a été réalisé grâce à une collaboration mondiale de nombreux scientifiques, dont le groupe Kay.
Travaillant indépendamment, Saito et Kay avaient supprimé le Dictyostelium Gène de Steely2. Non seulement les myxomycètes « déficients » ainsi obtenus ne pouvaient pas produire le DIF-1, mais ils ne pouvaient pas non plus construire la tour de sauvetage, ce qui était précisément la confirmation biologique recherchée par le laboratoire Noel. Les deux laboratoires ont mis en commun leurs données et publient désormais leurs travaux sous forme d'une seule et même histoire, tout en poursuivant leur collaboration sur la diversité chimique de cet organisme fascinant qui rampe sur le sol forestier.
Noel, professeur au Centre Jack H. Skirball de biologie chimique et de protéomique de Salk, déclare : « C'est un merveilleux exemple de cas où les égos sont mis de côté pour déterminer qui a fait quoi et où, au lieu de cela, la communauté scientifique se rassemble pour répondre à une question fondamentale en biologie. Ce faisant, nous avons collectivement découvert une usine chimique efficace. Dicytostelium « Des cellules qui nous informent sur la manière de modifier des systèmes similaires utilisés dans d’autres organismes pour produire des médicaments importants à partir de la nature. »
Pour Noel, le problème est de comprendre la biocomplexité à un niveau traditionnellement ignoré : la pléthore de substances chimiques naturelles présentes dans la nature. Les organismes utilisent des substances chimiques pour interagir avec leur environnement, et l'humanité a exploité ce phénomène pour découvrir la grande majorité des médicaments utilisés aujourd'hui pour traiter les maladies. « La question fondamentale dans notre cas est : pourquoi les organismes fabriquent-ils des substances chimiques ? Quel rôle jouent ces molécules dans la nature ? Comment la machinerie cellulaire qui les fabrique évolue-t-elle au cours de millions d'années pour offrir aux organismes hôtes de nouvelles façons de survivre et de prospérer ? Comprendre la diversité des substances chimiques naturelles et la machinerie qui les produit nous permet de remonter le temps et de comprendre l'évolution des organismes au niveau moléculaire. »
Ont également contribué à l'étude le Dr Steven Haydock, qui a travaillé avec Kay, Atsushi Kato, qui, avec Saito, est maintenant à l'Université d'Hokkaido à Sapporo, au Japon, et le Dr Bradley Moore, du Scripps Institute of Oceanography.
Le Salk Institute for Biological Studies, situé à La Jolla, en Californie, est une organisation indépendante à but non lucratif dédiée aux découvertes fondamentales en sciences de la vie, à l'amélioration de la santé humaine et à la formation des futures générations de chercheurs. Le Dr Jonas Salk, dont le vaccin contre la polio a pratiquement éradiqué la poliomyélite en 1955, a ouvert l'Institut en 1965 grâce à un don foncier de la ville de San Diego et au soutien financier de la March of Dimes.
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