Les chercheurs de Salk cartographient l'épigénomique des cellules souches qui imitent le développement humain précoce

Les chercheurs de Salk cartographient l'épigénomique des cellules souches qui imitent le développement humain précoce

Une étude collaborative aidera à surmonter les obstacles à l'utilisation des cellules souches pour traiter les maladies et les blessures

LA JOLLA, CA — Les scientifiques savent depuis longtemps que les mécanismes de contrôle connus collectivement sous le nom d’« épigénétique » jouent un rôle essentiel dans le développement humain, mais ils ne savaient pas précisément comment les altérations de cette couche supplémentaire d’instructions biochimiques dans l’ADN contribuent au développement.

Dans la première analyse exhaustive des changements épigénétiques qui surviennent au cours du développement, un groupe de scientifiques multi-institutionnels, dont plusieurs du Salk Institute for Biological Studies, a découvert comment les modifications de marqueurs épigénétiques clés influencent les cellules souches embryonnaires humaines lors de leur différenciation en cellules spécialisées dans l'organisme. Les résultats ont été publiés le 9 mai 2013 dans Cellule.

« Nos résultats nous aident à comprendre les processus qui se produisent au cours du développement humain précoce et la différenciation d'une cellule souche en cellules spécialisées, qui forment finalement les tissus du corps », explique le co-auteur principal. Joseph R. Ecker, professeur et directeur de Salk's Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire Végétale et titulaire de la chaire Salk International Council en génétique.

Joseph R. Ecker
Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire Végétale
Chercheur à l'Institut médical Howard Hughes et à la Fondation Gordon et Betty Moore
Chaire du Conseil international Salk en génétique

Images : avec l'aimable autorisation du Salk Institute for Biological Studies

Les scientifiques ont établi que le programme d'expression génétique codé dans l'ADN est assuré par des protéines qui se lient aux gènes régulateurs et modulent l'expression génétique en réponse à des signaux environnementaux. De plus en plus de preuves montrent désormais que le maintien de ce processus dépend de marqueurs épigénétiques tels que la méthylation de l'ADN et les modifications de la chromatine, des processus biochimiques qui modifient l'expression génétique lorsque les cellules se divisent et se différencient des cellules souches embryonnaires en tissus spécifiques. Les modifications épigénétiques, collectivement appelées épigénome, contrôlent l'activation ou la désactivation des gènes sans modifier les lettres de l'alphabet ADN (ATCG), fournissant ainsi aux cellules un outil supplémentaire pour affiner la façon dont les gènes contrôlent la machinerie cellulaire.

Dans leur étude, les chercheurs de Salk et leurs collaborateurs de plusieurs instituts de recherche de renom aux États-Unis ont examiné l'état initial des cellules, avant et après leur développement en types cellulaires spécifiques. À partir d'un seul type cellulaire – la cellule souche embryonnaire humaine H1, la lignée de cellules souches la plus étudiée à ce jour –, l'équipe a suivi l'épigénome des cellules depuis leur développement jusqu'à différents états cellulaires, en examinant la dynamique des changements des marques épigénétiques d'un état à l'autre. Étaient-elles méthylées, un processus essentiel au développement normal, ou non méthylées ? Que s'est-il passé dans les cellules pendant le développement ? Quels processus de régulation ont eu lieu dans la lignée cellulaire ?

Les scientifiques ont découvert que les sections d'ADN activant les gènes régulateurs, qui contrôlent à leur tour l'activité d'autres gènes, ont tendance à comporter un nombre variable de lettres de l'alphabet ADN, « C » et « G », selon le moment où ces gènes régulateurs sont activés au cours du développement. De plus, les gènes régulateurs qui contrôlent le développement précoce sont souvent situés sur des segments d'ADN appelés vallées de méthylation, ou VMM, généralement riches en CG et dépourvus de modifications chimiques épigénétiques appelées méthylation. Par conséquent, ces gènes doivent être régulés par un autre mécanisme épigénétique, que les auteurs ont découvert être des modifications chimiques appelées modifications de la chromatine. La chromatine est la masse de matière – ADN et protéines – présente dans le noyau d'une cellule et qui contribue au contrôle de l'expression des gènes.

En revanche, les gènes actifs dans les cellules plus matures, dont le type tissulaire est déjà déterminé, ont tendance à être pauvres en CG et régulés par la méthylation de l'ADN. Les résultats suggèrent que des mécanismes épigénétiques distincts régulent les stades précoces et tardifs de la différenciation des cellules souches embryonnaires.

« Les études épigénomiques sur la façon dont les cellules souches se différencient en différents types cellulaires sont un excellent moyen de comprendre le développement précoce des animaux », explique Ecker, également chercheur au Howard Hughes Medical Institute et à la Fondation Gordon et Betty Moore. « En comprenant l'origine des lignées de ces cellules, nous pouvons déterminer si la différenciation se déroule correctement ou non. C'est une étude très simple, mais elle a des implications pour la production de types cellulaires de qualité pour diverses thérapies. »

Par exemple, explique Matthew Schultz, un étudiant diplômé du laboratoire d'Ecker, « comprendre comment le développement se déroule normalement pourrait nous donner des indices sur la façon d'inverser le processus et de transformer des cellules adultes normales en cellules souches pour régénérer les tissus. »

Ces résultats pourraient notamment contribuer à l'étude du développement tumoral. Dans les tissus normaux, les DMV ne sont pas méthylés, mais dans les cancers, notamment du sein, du côlon et du poumon, ils sont hyperméthylés, ce qui suggère, selon Ecker, que des altérations du mécanisme de méthylation de l'ADN pourraient être un mécanisme important favorisant le développement tumoral. Il ajoute que des recherches plus approfondies sont nécessaires pour mieux comprendre ce processus.

Français Les autres chercheurs ayant participé à l'étude étaient Matthew D. Schultz, Ryan Lister, Joseph R. Nery, Mark A. Urich et Huaming Chen, du Salk Institute ; Wei Xie, Nisha Rajagopal, R. David Hawkins, Danny Leung, Ah Young Lee, Audrey Kim, Samantha Kuan, Chia-an Yen, Sarit Klugman, Lee E. Edsall, Ulrich Wagner, Yan Li, Zhen Ye et Bing Ren du Ludwig Institute for Cancer Research ; Zhonggang Hou, Shulan Tian, Scott A. Swanson, Jiuchun Zhang, Pengzhi Yu, Nicholas E. Propson, Jessica E. Antosiewicz-Bourget, Ron Stewart et James A. Thomson du Morgridge Institute for Research ; Pradipta Ray Ashwinikumar Kulkarni, Zhenyu Xuan, Wen-Yu Chung et Michael Q. Zhang de l'Université du Texas à Dallas ; John W. Whitaker, Hongbo Yang, Tao Wang, Yun Zhu, Neil C. Chi et Wei Wang de l'Université de Californie à San Diego ; et Kran Suknuntha et Igor Sluvkin de l'Université du Wisconsin.

L'étude a été soutenue par le Projet de feuille de route sur l'épigénome des National Institutes of Health, le Institut national du coeur, des poumons et du sangainsi que, American Heart Association.

À propos de l'Institut Salk
Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, et les disciplines connexes.

Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.