Réduire le stress sur les lymphocytes T en fait de meilleurs combattants du cancer

Réduire le stress sur les lymphocytes T en fait de meilleurs combattants du cancer

Les chercheurs de Salk découvrent que les hormones de stress libérées par les nerfs épuisent les cellules immunitaires chez les humains et les souris, mais les bêta-bloquants peuvent aider à les raviver

LA JOLLA — Même pour les lymphocytes T tueurs (cellules immunitaires spécialisées), rechercher et détruire les cellules cancéreuses 24 heures sur 24 peut être épuisant. Si les scientifiques parviennent à comprendre pourquoi les lymphocytes T tueurs s'épuisent, ils pourront créer des cellules anticancéreuses plus résistantes.

Dans une nouvelle étude, des scientifiques du Salk Institute ont découvert un lien entre l'épuisement des lymphocytes T tueurs et la réponse sympathique au stress (« combat ou fuite ») de l'organisme dans différents types de cancer, dans des échantillons de tissus murins et humains. De plus, l'équipe a découvert que l'interaction entre les lymphocytes T tueurs et les hormones de la réponse sympathique au stress peut être inhibée par des bêtabloquants – une classe de médicaments déjà utilisée chez l'homme pour contrôler la pression artérielle et le rythme cardiaque – afin de créer des lymphocytes T tueurs qui combattent la tumeur plus efficacement.

Les résultats, publiés dans Nature Le 20 septembre 2023, une équipe de chercheurs a établi un nouveau lien entre la réponse sympathique au stress et la réponse du système immunitaire au cancer. Elle a également démontré l'intérêt d'associer les bêtabloquants aux immunothérapies existantes pour améliorer le traitement du cancer en renforçant la fonction des lymphocytes T tueurs.

« Il ne fait aucun doute que l'immunothérapie a révolutionné le traitement des patients atteints de cancer, mais il existe de nombreux patients pour lesquels elle est inefficace », déclare le professeur Susan Kaech, auteur principal et directeur du Centre NOMIS d'immunobiologie et de pathogénèse microbienne de Salk. « Découvrir que notre système nerveux peut inhiber la fonction des cellules immunitaires destructrices du cancer ouvre de nouvelles perspectives pour rajeunir les lymphocytes T dans les tumeurs. »

Le système nerveux sympathique est responsable de la médiation de la réponse de l'organisme au stress, également appelée réaction de combat ou de fuite. Cependant, on savait peu de choses sur la façon dont les nerfs régulent la réponse immunitaire aux infections ou au cancer.

Les chercheurs se sont concentrés sur les nerfs sympathiques qui innervent nos organes et produisent la noradrénaline, une hormone messagère, également une hormone du stress. Ils ont utilisé divers modèles de cancer et de maladies chroniques chez la souris et des échantillons de tissus humains pour étudier quand et comment les lymphocytes T tueurs sont influencés par les nerfs sympathiques.

Ils ont découvert que les nerfs sympathiques produisaient de la noradrénaline, qui se liait aux lymphocytes T tueurs grâce à un récepteur appelé ADRB1. Les lymphocytes T tueurs épuisés exprimaient davantage de récepteurs ADRB1 que leurs homologues fonctionnels, leur permettant ainsi d'« écouter » la noradrénaline libérée par les nerfs.

Pour tester si l'épuisement des lymphocytes T tueurs pouvait être évité, les chercheurs ont testé deux approches pour intercepter l'interaction entre la noradrénaline et l'ADRB1 : soit supprimer complètement l'ADRB1, soit altérer la fonction de l'ADRB1 avec des bêta-bloquants, ce qui a donné lieu à des lymphocytes T tueurs plus fonctionnels et plus efficaces pour détruire les cellules cancéreuses.

Les auteurs ont également constaté que les lymphocytes T épuisés ne se contentent pas d'écouter les nerfs de loin, mais se regroupent autour d'eux dans les tissus. Étonnamment, le récepteur ADRB1 a fourni aux lymphocytes T des instructions cruciales pour migrer près des nerfs, ce qui a inhibé leurs fonctions, les rendant moins efficaces contre le cancer.

« L'innervation des tumeurs est un domaine peu étudié de l'immunologie tumorale. Notre étude a révélé que les nerfs contribuent au processus d'épuisement des lymphocytes T dans les tumeurs, où ces derniers s'épuisent et perdent progressivement leur efficacité contre la tumeur », explique Anna-Maria Globig, auteure principale et chercheuse postdoctorale au laboratoire de Kaech. « Si nous parvenons à comprendre comment les nerfs inhibent la réponse immunitaire de l'organisme au cancer et pourquoi les lymphocytes T épuisés migrent vers les nerfs, nous pourrons commencer à cibler ce processus thérapeutiquement. »

Selon Kaech, les chercheurs espèrent approfondir leur compréhension de l’environnement épuisé des lymphocytes T tueurs pour en savoir plus sur les raisons pour lesquelles le stress nous rend plus malades.

« Nous avons pu trouver une nouvelle voie que nous pouvons cibler avec des bêta-bloquants pour créer des cellules T tueuses plus résistantes qui résistent à l'épuisement et combattent mieux le cancer », explique Globig.

Les bêta-bloquants étant déjà utilisés en clinique, l'équipe espère également mettre prochainement en œuvre son traitement anticancéreux proposé chez les patients atteints d'un cancer du poumon. En collaborant avec des cliniciens, elle espère étudier davantage d'échantillons de tissus cancéreux humains afin d'enrichir ses résultats et de fournir des preuves supplémentaires de l'efficacité des bêta-bloquants dans le traitement du cancer.

Parmi les autres auteurs figurent Steven Zhao, Jessica Roginsky, Natalia Avina-Ochoa, Filipe Hoffmann, Gokhan Senturk, Dan Chen, Carolyn O'Connor et Samuel Pfaff de Salk ; Vivien Maltez et Ronald Germain des National Institutes of Health ; Juan Guiza, Omkar Chaudhary, Jiawei Wang, Kurt Schalper et Brinda Emu de la Yale School of Medicine ; et Maximilian Heeg de l'UC San Diego.

Les travaux ont été soutenus par la Fondation allemande pour la recherche (GL 991/1-1), la Fondation NOMIS et les National Institutes of Health (subventions K00CA222741, 5R01 CA240909, 5R01 CA216101, R37CA245154, R01CA262377, P50CA196530).

DOI: 10.1038/s41586-023-06568-6