Nouveau rôle pour un facteur de risque de cancers métastatiques

Nouveau rôle pour un facteur de risque de cancers métastatiques

Les scientifiques de Salk découvrent le mécanisme d'un gène permettant de mieux cibler la thérapie contre le cancer

LA JOLLA — Les cancers métastatiques de l'ovaire, de la prostate et du sein sont notoirement difficiles à traiter et souvent mortels. Des chercheurs de l'Institut Salk ont révélé un nouveau rôle pour la protéine CDK12. Ces résultats ont été publiés dans la version imprimée de Gènes et développement sur Avril 1, 2019.

« Environ 3 à 5 % des cancers de la prostate, de l'ovaire et du sein contiennent des mutations dans le gène CDK12, et des études récentes ont montré que ce sous-ensemble est particulièrement sensible aux médicaments d'immunothérapie, alors que la majorité de ces cancers n'y répondent pas », explique le professeur Salk. Catherine Jones, auteur principal de l'article. « Cela suggère que, pour la majorité des cancers dépourvus de mutation CDK12, des inhibiteurs chimiques de CDK12 pourraient être utilisés pour rendre le cancer plus facilement neutralisé par les médicaments de chimiothérapie, et potentiellement plus sensible aux traitements d'immunothérapie. » Les résultats suggèrent que ce gène pourrait être une cible thérapeutique pour de nombreux cancers qui se sont propagés dans tout l'organisme.

En analysant le rôle de CDK12 dans la protection des cellules contre la chimiothérapie, l'équipe a découvert un nouveau groupe de gènes contrôlés par CDK12, dont de nombreux gènes sont régulés par une autre protéine appelée mTORC1, qui contrôle le métabolisme des cellules cancéreuses. Bien que CDK12 soit principalement localisée dans le noyau de la cellule, elle collabore avec mTORC1 pour contrôler le processus de traduction, une étape importante dans la création d'une nouvelle protéine au sein de la cellule.

« CDK12 est un gène récemment identifié qui contrôle l'expression des gènes nécessaires à la réparation de l'ADN, mais son mécanisme et sa fonction détaillés commencent tout juste à être explorés », explique Seung Choi, premier auteur, ancien scientifique et collaborateur de recherche actuel de Salk. « Par conséquent, si CDK12 est inhibé, la cellule ne peut pas réparer efficacement l'ADN et les cellules sont plus susceptibles de mourir en réponse à la chimiothérapie. Nous souhaitions comprendre comment CDK12 pourrait être impliqué dans le cancer afin de faire progresser les options thérapeutiques. »

En collaboration avec le laboratoire du professeur Salk Alan SaghatelianL'équipe a pu identifier des gènes spécifiques régulés par CDK12 au niveau de la traduction. Plusieurs centaines de gènes, dont beaucoup sont liés à la croissance des cellules cancéreuses, ont été découverts comme étant contrôlés par CDK12 de cette nouvelle manière.

À la surprise des chercheurs, de nombreux autres gènes régulés par CDK12, nouvellement identifiés, étaient essentiels à la division cellulaire (mitose). Des études d'imagerie microscopique menées par Seongjae Kim, chercheur postdoctoral à Salk, ont révélé que CDK12 aidait les chromosomes à se condenser puis à se séparer pour former deux cellules distinctes. Ce rôle de CDK12 dans l'expression de tout un réseau de gènes nécessaires à la mitose était jusqu'alors totalement inconnu.

« Nous avons découvert une nouvelle voie de traduction dont l'existence était inconnue, utilisée par de nombreux facteurs impliqués dans la division cellulaire, notamment la séparation des chromosomes », explique Jones, titulaire de la chaire Edwin K. Hunter au Laboratoire de biologie régulatrice. « Ces nouvelles informations sur le rôle de CDK12 nous aident à comprendre comment les cellules cancéreuses sont désorganisées, et comment les inhibiteurs chimiques de CDK12 pourraient contribuer à leur destruction. Ces résultats suggèrent que des inhibiteurs ciblés de CDK12 pourraient également bloquer certaines parties de la voie mTOR et agir en synergie avec les inhibiteurs de mTOR ou les inhibiteurs mitotiques, composants importants des thérapies actuelles. »

Les scientifiques étudient actuellement comment CDK12 est inhibé dans les cellules normales, ce qui pourrait suggérer de nouvelles approches pour bloquer l’activité CDK12 dans la thérapie cellulaire du cancer métastatique.

Parmi les autres auteurs figuraient Thomas F. Martinez, Seongjae Kim, Cynthia Donaldson, Maxim N. Shokhirev et Alan Saghatelian.

Le travail a été financé par la bourse Jean Hahn Hardy, la bourse Salk Alumni, les Pioneer Fund Scholar Awards et les National Institutes of Health (NRSA F32GM123685, 5R01HD092215 et R01CA125535).

DOI: 10.1101/gad.322339.118