De nouvelles cartes de marques chimiques sur l'ADN identifient des régions pertinentes pour de nombreuses maladies du développement

De nouvelles cartes de marques chimiques sur l'ADN identifient des régions pertinentes pour de nombreuses maladies du développement

Les chercheurs de Salk ont cartographié l'évolution de la méthylation de l'ADN au fil du temps chez la souris afin de mieux comprendre les troubles du développement.

LA JOLLA — Dans le cadre d’une recherche visant à éclairer les causes des troubles du développement humain, les scientifiques de Salk ont généré 168 nouvelles cartes de marques chimiques sur des brins d’ADN – appelées méthylation – chez des souris en développement.

Les données, publiées le 29 juillet 2020, dans une édition spéciale de Nature Une étude consacrée au projet ENCODE (un projet de recherche publique visant à identifier tous les éléments fonctionnels des génomes humain et murin) peut contribuer à identifier les régions du génome humain impliquées dans des maladies telles que la schizophrénie et le syndrome de Rett. Les auteurs de l'article participent également à deux autres articles de ce numéro spécial.

« Il s'agit du seul ensemble de données disponible qui examine la méthylation chez une souris en développement au fil du temps, tissu par tissu », explique l'auteur principal et chercheur du Howard Hughes Medical Institute. Joseph Ecker, professeur au laboratoire d'analyse génomique de Salk. « Ce sera une ressource précieuse pour aider à identifier les tissus responsables des maladies du développement humain. »

Bien que la séquence d'ADN contenue dans chaque cellule de votre corps soit pratiquement identique, des marques chimiques sur ces brins d'ADN confèrent à chaque cellule son identité unique. Les schémas de méthylation des cellules cérébrales adultes, par exemple, diffèrent de ceux des cellules hépatiques adultes. Cela s'explique en partie par de courts segments du génome appelés « enhancers ». Lorsque des protéines de facteurs de transcription se lient à ces régions amplificatrices, un gène cible est beaucoup plus susceptible d'être exprimé. En revanche, lorsqu'un enhancer est méthylé, les facteurs de transcription ne peuvent généralement pas se lier et le gène associé est moins susceptible d'être activé ; ces marques méthylées sont comparables à un freinage à main après avoir garé une voiture.

Les chercheurs savent que les mutations dans ces régions amplificatrices – en affectant les niveaux d'expression du gène correspondant – peuvent provoquer des maladies. Or, il existe des centaines de milliers d'amplificateurs, et ils peuvent être situés loin du gène qu'ils contribuent à réguler. Identifier les mutations amplificatrices susceptibles de jouer un rôle dans une maladie du développement s'est donc avéré difficile.

Dans le cadre de ce nouveau travail, Ecker et ses collaborateurs ont utilisé des technologies expérimentales et des algorithmes informatiques qu’ils avaient précédemment développés pour étudier les schémas de méthylation de l’ADN des cellules dans des échantillons d’une douzaine de types de tissus provenant de souris sur huit stades de développement.

« L'étendue des échantillons auxquels nous avons appliqué cette technologie est ce qui est vraiment essentiel », déclare le premier auteur Yupeng He, qui était auparavant chercheur postdoctoral à Salk et qui est maintenant scientifique principal en bioinformatique chez Guardant Health.

Ils ont découvert plus de 1.8 million de régions du génome de la souris présentant des variations de méthylation selon le tissu, le stade de développement ou les deux. Au début du développement, ces changements se résumaient principalement à une perte de méthylation de l'ADN, ce qui s'apparentait à la suppression du frein à l'expression génétique et à l'activation des gènes du développement. Cependant, après la naissance, la plupart des sites étaient à nouveau fortement méthylés, freinant l'expression génétique à l'approche de la naissance.

« Nous pensons que la suppression de la méthylation rend l'ensemble du génome plus ouvert à la régulation dynamique pendant le développement », explique He. « Après la naissance, les gènes essentiels au développement précoce doivent être inhibés de manière plus stable, car nous ne voulons pas qu'ils soient activés dans les tissus matures. C'est alors que la méthylation intervient et contribue à neutraliser les activateurs précoces du développement. »

Par le passé, de nombreux chercheurs ont étudié la méthylation en ciblant des zones du génome proches des gènes, appelées îlots CpG – des sections d'ADN contenant de nombreuses paires de bases cytosine et guanine. En effet, la méthylation se produit généralement lorsqu'un méthyle est ajouté à une cytosine, suivie d'une guanine. Cependant, dans leurs nouveaux travaux, He et Ecker ont montré que 91.5 % des variations de méthylation observées au cours du développement se produisent loin des îlots CpG.

« Si vous ne regardez que les régions insulaires CpG proches des gènes, comme le font de nombreuses personnes, vous manquerez de nombreux changements significatifs de l'ADN qui pourraient être directement liés à vos questions de recherche », explique He.

Pour démontrer l'utilité de leur nouvel ensemble de données, les chercheurs ont examiné les variations génétiques associées à 27 maladies et troubles humains lors de précédentes études d'association pangénomique (GWAS). Ils ont constaté des associations entre certaines mutations de maladies humaines et des profils de méthylation tissulaire spécifiques dans des régions correspondantes du génome de la souris. Par exemple, les mutations associées à la schizophrénie étaient plus susceptibles d'être observées dans des régions suspectées de contrôle génétique du génome de la souris, qui subissent des modifications de méthylation dans une zone du cerveau appelée cerveau antérieur au cours du développement. Ces profils pourraient aider d'autres chercheurs à cibler les mutations détectées dans une GWAS sur lesquelles se concentrer.

Les autres chercheurs ayant participé à l'étude étaient Manoj Hariharan, Chongyuan Luo, Rosa Castanon, Joseph Nery et Huaming Chen de Salk ; David Gorkin, Ah Young Lee, Yuan Zhao, Hui Huang, Rongxin Fang, Bin Li et Bing Ren de l'Université de Californie à San Diego ; Diane Dickel, Axel Visel et Len Pennacchio du Lawrence Berkeley National Laboratory ; et Brian Williams, Diane Trout et Henry Amrhein du California Institute of Technology.

Les travaux et les chercheurs impliqués ont été soutenus par des subventions de la Fondation AP Giannini, des National Institutes of Health, du ministère de l’Énergie, du Howard Hughes Medical Institute et de la National Science Foundation.

Les deux autres Nature les articles de l'édition spéciale sont Moore et al., «Encyclopédies étendues des éléments de l'ADN dans les génomes humain et murin« et Gorkin et al., «Un atlas des paysages dynamiques de la chromatine dans le développement fœtal de la souris. »

DOI: 10.1038/s41586-020-2119-x (He et coll.)
DOI: 10.1038/s41586-020-2493-4 (Moore et coll.)
DOI: 10.1038/s41586-020-2093-3 (Gorkin et al.)