Comment l'obésité peut recâbler le système immunitaire et la réponse à l'immunothérapie - et comment changer cela

Comment l'obésité peut recâbler le système immunitaire et la réponse à l'immunothérapie - et comment changer cela

Des chercheurs ont découvert pourquoi les traitements immunitaires contre les allergies et l’asthme pourraient ne pas être aussi efficaces chez les souris et les humains obèses

LA JOLLA — Lorsque des souris atteintes de dermatite atopique – une forme courante d'inflammation cutanée allergique – sont traitées avec des médicaments ciblant le système immunitaire, leur peau épaissie et irritée guérit généralement rapidement. Mais des scientifiques ont récemment découvert que le même traitement chez des souris obèses aggrave l'état de leur peau. En effet, l'obésité modifie les fondements moléculaires de l'inflammation allergique, tant chez la souris que chez l'homme.

Pour cette nouvelle étude, des chercheurs du Salk Institute, des Gladstone Institutes et de l'UC San Francisco (UCSF) ont collaboré. Leurs résultats, publiés dans la revue Nature le 30 mars 2022, ont mis en lumière la manière dont l’obésité peut modifier le système immunitaire et, potentiellement, la manière dont les cliniciens pourraient être en mesure de mieux traiter les allergies et l’asthme chez les personnes obèses.

« Nos résultats démontrent comment les différences dans nos états métaboliques individuels peuvent avoir un impact majeur sur l'inflammation, et comment les médicaments disponibles pourraient améliorer les résultats en matière de santé », déclare le professeur Salk. Ronald Evans, co-auteur principal, directeur du laboratoire d'expression génétique de Salk et titulaire de la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et développementale à Salk.

« Nous vivons à une époque où le taux d’obésité augmente partout dans le monde », déclare le professeur Alex Marson, co-auteur principal et directeur de l'Institut d'immunologie génomique Gladstone-UCSF. « Les changements dans l'alimentation et la composition corporelle peuvent affecter le système immunitaire. Nous devons donc réfléchir aux différences entre les maladies qui touchent le système immunitaire. »

Différents types de réponses des lymphocytes T

A étude récente On estime qu'environ la moitié des adultes aux États-Unis seront classés comme obèses d'ici 2030. Les chercheurs savent également que l'obésité, parfois qualifiée d'état inflammatoire chronique, altère le système immunitaire de multiples façons. Les cliniciens ont signalé que les personnes obèses semblent souvent présenter des évolutions différentes de la maladie – des infections et allergies au cancer – et réagissent différemment à certains traitements.

Au cours de ses études supérieures à Salk et de ses recherches ultérieures au laboratoire Marson, le premier auteur Sagar Bapat— aujourd'hui pathologiste et professeur à l'UCSF — souhaitait comprendre, au niveau moléculaire, l'impact de l'obésité sur la dermatite atopique. Il a découvert que lorsque des souris obèses, soumises à un régime riche en graisses avant l'apparition de la dermatite, développaient une maladie plus grave que les animaux maigres. Pour comprendre pourquoi, lui et ses collègues ont analysé les cellules et molécules immunitaires actives dans chaque groupe de souris.

« Ce que nous nous attendions à observer chez les souris obèses était simplement un degré plus élevé du même type d'inflammation », explique Bapat. « Au lieu de cela, nous avons observé un type d'inflammation complètement différent. »

Les lymphocytes T auxiliaires de l'organisme, qui aident à protéger contre les infections mais deviennent également hyperactifs en cas de maladies auto-immunes ou d'allergies, peuvent être regroupés en trois classes : T_H1, T_H2 et T_H17 cellules. Les scientifiques considéraient la dermatite atopique comme une maladie T_H2 maladies ; cela signifie que le T_HCe sont 2 cellules qui provoquent l’inflammation de la peau.

Chez des souris maigres atteintes de dermatite atopique, Bapat et ses collègues ont en effet découvert que le T_HDeux cellules étaient actives. Cependant, chez des souris obèses présentant la même affection, T_HDix-sept cellules ont été activées. Au niveau moléculaire, cela signifiait que la dermatite atopique était complètement différente chez les souris obèses, ce qui soulève la question de savoir si les médicaments efficaces chez les animaux maigres seraient également efficaces chez ces derniers.

Modifier l'efficacité d'un médicament

Ces dernières années, les scientifiques ont développé des médicaments visant à traiter la dermatite atopique en atténuant la réponse de T_H2 cellules. Lorsque Bapat et ses collègues ont traité des souris obèses avec l'un de ces médicaments, non seulement cela n'a pas soulagé leur dermatite atopique, mais cela a en fait considérablement aggravé la maladie.

« Le traitement est devenu un puissant anti-traitement », explique Bapat. « Cela suggère que des jumeaux identiques peuvent être hospitalisés avec la même maladie, mais que si l'un est obèse et l'autre mince, le même médicament pourrait ne pas être efficace sur les deux. »

Les chercheurs soupçonnaient qu'un dysfonctionnement d'une protéine appelée PPARγ (PPAR gamma) pourrait être à l'origine du lien entre obésité et inflammation. En 1995, Evans et son équipe ont découvert que PPARγ était un régulateur majeur des cellules adipeuses et une cible d'un médicament approuvé contre le diabète.

Lorsque les scientifiques ont traité des souris obèses atteintes de dermatite atopique avec l'un de ces médicaments activateurs de PPARγ, appelé rosiglitazone, la peau des animaux s'est améliorée et le profil moléculaire de leur maladie est revenu de T_H17 à T_H2 inflammation. De plus, les médicaments ciblant la T_H2 inflammations étaient alors, presque comme chez les souris maigres, capables d'améliorer la dermatite atopique des animaux obèses.

« Essentiellement, nous avons immunologiquement « dégraissé » des souris obèses sans modifier leur poids corporel », explique Bapat.

Retour aux patients

L'équipe a également analysé les données de patients humains souffrant de maladies allergiques, dont 59 patients atteints de dermatite atopique ainsi que des centaines de personnes asthmatiques (une autre maladie impliquant également une réaction du système immunitaire) participant à une vaste étude longitudinale existante. Ils ont constaté que les personnes obèses étaient plus susceptibles de présenter des signes de T._H17 inflammation ou diminution des signes de la T attendue_H2 inflammations.

Bien que davantage d'études sur les humains soient nécessaires, les données suggèrent que, chez les humains comme chez les souris, l'obésité provoque un changement dans l'inflammation qui a des conséquences sur la pathologie des maladies allergiques et sur l'efficacité des thérapies immunitaires ciblant T_H2-inflammation associée.

« Ce que nous aimerions savoir davantage maintenant, c'est comment se produit exactement le changement de lymphocytes T », explique le professeur associé Ye Zheng, co-auteur principal et membre du Centre NOMIS d'immunobiologie et de pathogénèse microbienne de Salk. « Il y a ici des détails supplémentaires à découvrir qui pourraient être pertinents pour de nombreuses maladies liées aux allergies et à l'asthme. »

Cependant, la nouvelle étude souligne déjà l’utilité de combiner la thérapie ciblant T_H2 inflammation avec un médicament PPARγ comme la rosiglitazone pour traiter les patients obèses atteints de dermatite atopique.

« Il s'agit d'un cas où notre découverte scientifique pourrait être appliquée rapidement et en toute sécurité à des fins thérapeutiques », déclare Evans. « Nos résultats précliniques suggèrent que ces médicaments déjà approuvés par la FDA pourraient présenter un bénéfice unique en co-traitement chez certains patients. »

Français Les autres auteurs comprenaient Yuqiong Liang, Carmen Zhou, Christina Chang, Annette Atkins, Ruth Yu, Michael Downes et Sihao Liu de Salk ; Caroline Whitty, Cody Mowery, Arum Yoo, Zewen Jiang, Michael Peters, Ian Vogel, Vinh Nguyen, Zhongmei Li, Wandi Zhu, Xin Ren, Wenli Qui, Sarah Gayer, Chang Liu, Marlys Fassett, Jarish Cohen, Mark Ansel, Prescott Woodruff, John Fahy et Chun Jimmie Ye de l'UC San Francisco ; Ling-juan Zhang, Laura Crotty Alexander et Richard Gallo de l'UC San Diego ; Annette Hastie de l'Université Wake Forest ; Helen He, Emma Guttman-Yassky et Dean Sheppard de l'Icahn School of Medicine du Mont Sinaï ; Eun Jung Choi et In-Kyu Lee de l'Université nationale de Kyungpook ; Jamie Sturgill et Barbara Nikolajczyk de l'Université du Kentucky ; Jae Myoung Suh de KAIST ; et Christopher Liddle de l'Université de Sydney.

Les travaux ont été financés par les National Institutes of Health (F30 DK096828, T32 GM007198, R38 HL143581, K38 HL154202, U01AI52038, R01AI53185, R01AR076082, R01DK121760, R37AI052453, DK057978, DK120480, HL147835, HL105278, CA014195, AI107027, AI151123, AI154919, OD023689, P30 DK063720 et P42ES010337), l'American Health Association (16BGIA27790079), une bourse de développement de carrière VA BLR&D (IK2BX001313), la Fondation NOMIS, la Fondation Leducq, la Fondation Don et Lorraine Freeberg, la Fondation David C. Copley, la Fondation Crohn et Colite, la Fondation Albert G. et Olive H. Schlink, le Burroughs Wellcome Fund, le Chan Zuckerberg Biohub, une subvention Lloyd J. Old STAR du Cancer Research Institute, l'Innovative Genomics Institute, la Fondation Simons, le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, le National Cancer Institute (CA014195) et le James B. Pendleton Charitable Trust.

À propos des Instituts Gladstone :

Pour garantir que notre travail fasse le plus grand bien, Instituts Gladstone Gladstone se concentre sur les maladies ayant un impact médical, économique et social profond : les maladies non résolues. Gladstone est un organisme de recherche indépendant et à but non lucratif en sciences de la vie qui utilise une science et une technologie visionnaires pour vaincre la maladie. Il est affilié à l'Université de Californie à San Francisco.

À propos de l'UCSF :

L'Université de Californie à San Francisco (UCSF) se concentre exclusivement sur les sciences de la santé et se consacre à la promotion de la santé dans le monde entier grâce à la recherche biomédicale avancée, à l'enseignement supérieur dans les sciences de la vie et les professions de la santé, et à l'excellence des soins aux patients. Santé UCSF, qui sert de centre médical universitaire principal de l'UCSF, comprend hôpitaux spécialisés de premier ordre et d'autres programmes cliniques, et possède des affiliations dans toute la baie de San Francisco. Pour en savoir plus, rendez-vous sur ucsf.edu, ou voir notre Fiche descriptive.

À propos du Salk Institute for Biological Studies :

Chaque guérison a un point de départ. L'Institut Salk incarne la mission de Jonas Salk : oser transformer les rêves en réalité. Ses scientifiques, reconnus internationalement et primés, explorent les fondements mêmes de la vie, à la recherche de nouvelles connaissances en neurosciences, génétique, immunologie, biologie végétale et bien plus encore. L'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural : petit par choix, intime par nature et courageux face à tous les défis. Qu'il s'agisse de cancer, d'Alzheimer, de vieillissement ou de diabète, Salk est le point de départ des guérisons. Pour en savoir plus, rendez-vous sur : salk.edu.