La thérapie de rajeunissement cellulaire inverse en toute sécurité les signes du vieillissement chez la souris

La thérapie de rajeunissement cellulaire inverse en toute sécurité les signes du vieillissement chez la souris

Les chercheurs de Salk ont traité des souris avec un régime anti-âge dès l'âge moyen et n'ont constaté aucune augmentation du cancer ou d'autres problèmes de santé par la suite.

LA JOLLA — L'âge n'est peut-être qu'un chiffre, mais il entraîne souvent des effets secondaires indésirables, allant de la fragilité osseuse et musculaire à un risque accru de maladies cardiovasculaires et de cancer. Des scientifiques du Salk Institute, en collaboration avec Genentech, membre du groupe Roche, ont démontré qu'ils pouvaient inverser efficacement et en toute sécurité le processus de vieillissement chez des souris d'âge moyen et âgées en restaurant partiellement leurs cellules à un état plus jeune. L'étude a été publiée dans Vieillissement de la nature le mars 7, 2022.

« Nous sommes ravis de pouvoir utiliser cette approche tout au long de la vie pour ralentir le vieillissement chez les animaux normaux. Cette technique est à la fois sûre et efficace chez la souris », déclare l'auteure correspondante. Juan Carlos Izpisua Belmonte, Professeur au Laboratoire d'expression génétique de Salk et titulaire de la chaire Roger-Guillemin. « Outre la lutte contre les maladies liées à l'âge, cette approche pourrait offrir à la communauté biomédicale un nouvel outil pour restaurer la santé des tissus et des organismes en améliorant la fonction et la résilience cellulaires dans différentes situations pathologiques, telles que les maladies neurodégénératives. »

Avec le vieillissement des organismes, ce ne sont pas seulement leur apparence et leur santé qui changent ; chaque cellule de leur corps est dotée d'une horloge moléculaire qui enregistre le passage du temps. Les cellules isolées de personnes âgées ou d'animaux présentent des profils chimiques différents le long de leur ADN – appelés marqueurs épigénétiques – par rapport aux personnes ou aux animaux plus jeunes. Les scientifiques savent que l'ajout d'un mélange de quatre molécules de reprogrammation – Oct4, Sox2, Klf4 et cMyc, également appelées « facteurs de Yamanaka » – aux cellules peut rétablir ces marques épigénétiques à leurs profils d'origine. Cette approche permet aux chercheurs de reconvertir les cellules adultes, du point de vue du développement, en cellules souches.

En 2016, le laboratoire d'Izpisua Belmonte a rapporté pour la première fois qu'il pouvait utiliser les facteurs de Yamanaka pour contrer les signes du vieillissement et augmenter la durée de vie chez des souris atteintes d'une maladie liée au vieillissement prématuré. Plus récemment, l'équipe a découvert que, même chez les jeunes souris, les facteurs de Yamanaka peuvent accélérer la régénération musculaireSuite à ces premières observations, d’autres scientifiques ont utilisé la même approche pour améliorer la fonction d’autres tissus comme le cœur, le cerveau et le nerf optique, impliqué dans la vision.

Dans cette nouvelle étude, Izpisua Belmonte et ses collègues ont testé différentes variantes de l'approche de rajeunissement cellulaire chez des animaux sains au cours de leur vieillissement. Un groupe de souris a reçu des doses régulières de facteurs de Yamanaka de 15 à 22 mois, soit environ l'âge de 50 à 70 ans chez l'homme. Un autre groupe a été traité de 12 à 22 mois, soit environ l'âge de 35 à 70 ans chez l'homme. Un troisième groupe a été traité pendant un mois seulement à l'âge de 25 mois, soit environ l'âge de 80 ans chez l'homme.

« Nous souhaitions vraiment établir que l'utilisation de cette approche sur une période prolongée est sans danger », explique Pradeep Reddy, chercheur à Salk et co-auteur principal de la nouvelle étude. « En effet, nous n'avons constaté aucun effet négatif sur la santé, le comportement ou le poids corporel de ces animaux. »

Comparativement aux animaux témoins, aucune altération des cellules sanguines ni aucun changement neurologique n'ont été observés chez les souris ayant reçu les facteurs de Yamanaka. De plus, l'équipe n'a constaté aucun cancer dans aucun des groupes d'animaux.

En examinant les signes normaux de vieillissement chez les animaux traités, les chercheurs ont constaté que les souris ressemblaient, à bien des égards, à des animaux plus jeunes. Au niveau des reins et de la peau, l'épigénétique des animaux traités ressemblait davantage à celle observée chez les animaux plus jeunes. En cas de lésion, les cellules cutanées des animaux traités présentaient une plus grande capacité à proliférer et étaient moins susceptibles de former des cicatrices permanentes ; les animaux plus âgés présentent généralement une prolifération cellulaire cutanée moindre et davantage de cicatrices. De plus, les molécules métaboliques présentes dans le sang des animaux traités ne présentaient pas de modifications normales liées à l'âge.

Cette jeunesse a été observée chez les animaux traités pendant sept ou dix mois avec les facteurs de Yamanaka, mais pas chez ceux traités pendant un seul mois. De plus, lorsque les animaux traités ont été analysés à mi-parcours, les effets n'étaient pas encore aussi évidents. Cela suggère que le traitement ne se contente pas de stopper le vieillissement, mais qu'il le ralentit activement – bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour différencier les deux.

L'équipe planifie actuellement de futures recherches pour analyser comment des molécules et des gènes spécifiques sont modifiés par un traitement à long terme avec les facteurs de Yamanaka. Elle développe également de nouvelles méthodes d'administration de ces facteurs.

« En fin de compte, nous souhaitons redonner résilience et fonction aux cellules âgées afin qu'elles soient plus résistantes au stress, aux blessures et aux maladies », explique Reddy. « Cette étude montre qu'il existe une voie pour y parvenir, du moins chez la souris. »

Belmonte est actuellement directeur d'institut chez Altos Labs, Inc., en plus d'être professeur au Salk Institute.

Parmi les autres auteurs figuraient Mako Yamamoto, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida et Concepcion Rodriguez Esteban de Salk ; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden et Heinrich Jasper de Genentech, Inc. ; Amin Haghani et Steve Horvath de l'UCLA ; Estrella Nuñez Delicado de l'Université Catholique San Antonio de Murcia ; et Pedro Guillen Garcia de Clínica CEMTRO.

L'étude a été financée par l'Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) et la Fundación Dr. Pedro Guillén.

DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2