1 mars
La Jolla, Californie – Des mutations dans une protéine, appelée APC, qui inhibe normalement le développement des tumeurs, sont à l'origine de 85 % des cancers du côlon, deuxième cause de mortalité par cancer aux États-Unis. Pendant des années, les scientifiques ont cru savoir comment : la protéine APC normale détruit une protéine appelée β-caténine, qui active les gènes responsables de la croissance cellulaire. Les protéines APC mutantes, fréquemment présentes dans le cancer du côlon et le mélanome, sont incapables de détruire la β-caténine, ce qui entraîne une croissance cellulaire incontrôlée.
Mais ce n'est que la moitié de l'histoire, ont découvert des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies et rapporté dans le numéro du 1er mars de Genes and Development. Ils ont découvert un rôle supplémentaire pour l'APC : l'APC suit en fait la β-caténine dans le noyau de la cellule et agit directement pour désactiver l'expression des gènes de contrôle de la croissance. Les protéines APC mutantes associées au cancer ne parviennent pas à désactiver ces gènes.
L'étude a été dirigée par le professeur Salk Katherine A. Jones, Ph.D., professeur au Laboratoire de biologie réglementaire, et les chercheurs postdoctoraux Jose Sierra, Ph.D., et Tomonori Yoshida, Ph.D.
« Lorsque la β-caténine pénètre dans le noyau cellulaire pour activer un gène, un mécanisme doit contrôler son action et s'assurer que les gènes de contrôle de la croissance ne soient activés que brièvement », explique Jones. « L'APC inactive ou détruit notamment la β-caténine directement au niveau de l'ADN, mais nous avons découvert qu'elle fait plus que cela ; elle marque également le gène de manière à le maintenir inactif. Sans ce contrôle, les gènes de contrôle de la croissance ne peuvent tout simplement pas être désactivés », ajoute-t-elle.
L'APC et la β-caténine font partie de la voie de signalisation Wnt, qui joue un rôle crucial dans de nombreux processus biologiques, tels que le développement embryonnaire et la prolifération cellulaire. La voie de signalisation Wnt est activée lorsque les protéines Wnt se lient à des molécules réceptrices dépassant de la surface cellulaire. Une cascade de relais intracellulaires transmet ensuite le signal à la β-caténine, qui peut pénétrer dans le noyau cellulaire. Là, elle active des gènes impliqués dans la division cellulaire, comme c-myc. Une activation inappropriée de cette cascade de signalisation favorise une prolifération cellulaire incontrôlée, souvent la première étape vers le développement d'un cancer.
« On pensait que la dégradation de la β-caténine induite par l'APC était le principal mécanisme d'arrêt, mais nous avons découvert que l'APC joue un rôle supplémentaire à l'intérieur du noyau », explique Sierra, l'un des premiers auteurs. « Elle fonctionne comme un interrupteur qui désactive c-Myc et d'autres gènes régulés par Wnt en repoussant la β-caténine hors de l'ADN et en recrutant une molécule répressive qui se loge à sa place », explique-t-il.
« Mais seules les molécules APC complètes sont à la hauteur », explique Jones. Elle compare cela à un double coup dur. « Les molécules APC tronquées présentes dans les cellules cancéreuses colorectales non seulement ne parviennent pas à dégrader la β-caténine, mais sont également incapables de désactiver le gène c-Myc une fois activé. »
Étiré, l'ADN d'une seule cellule humaine formerait un filament très fin d'environ 6 mètre de long. Pour loger une molécule aussi longue dans le noyau cellulaire et maintenir une organisation rigoureuse, l'ADN est enroulé autour de protéines histones et enroulé dans une structure hautement condensée appelée chromatine. Lorsque les gènes sont activés, pour servir de matrice aux protéines, la chromatine, étroitement repliée, doit s'ouvrir suffisamment pour donner accès aux enzymes qui lisent l'information génétique codée. L'ajout de modifications chimiques aux histones, par un processus appelé méthylation, donne le signal de déplier la chromatine compacte.
« Un autre aspect de cette étude a été la découverte que la β-caténine recrute activement une enzyme qui méthyle les histones », explique Yoshida, co-auteur principal. « La méthylation des histones joue un rôle très important dans le marquage des gènes actifs, mais dans le cas de la β-caténine, la manière dont les enzymes nécessaires sont activées n'était pas claire », ajoute-t-il.
Une fois le travail de la β-caténine terminé, l'APC intervient avec des répresseurs qui neutralisent cet état de chromatine ouverte et la ciblent pour la détruire. « Les scientifiques commencent à comprendre que ces protéines ne se déplacent pas souvent seules à l'intérieur de la cellule, mais sont plutôt accompagnées de tout un ensemble de co-activateurs, de co-répresseurs, de facteurs de liaison et d'autres acteurs », explique Jones, « et qu'il y a de nombreuses opérations multitâches en cours ».
Le Salk Institute for Biological Studies, situé à La Jolla, en Californie, est une organisation indépendante à but non lucratif dédiée aux découvertes fondamentales en sciences de la vie, à l'amélioration de la santé humaine et à la formation des futures générations de chercheurs. Le Dr Jonas Salk, dont le vaccin contre la polio a pratiquement éradiqué la poliomyélite en 1955, a ouvert l'Institut en 1965 grâce à un don foncier de la ville de San Diego et au soutien financier de la March of Dimes.
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