4 février 2010
LA JOLLA, CA — Les complexes de pores nucléaires sont surtout connus comme les canaux de communication qui régulent le passage de toutes les molécules vers et depuis le noyau d'une cellule. Des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies ont cependant montré que certaines protéines constitutives des pores, appelées nucléoporines, jouent un double rôle : elles servent de facteurs de transcription régulant l'activité des gènes actifs au cours du développement précoce.
C'est la première fois que la fonction régulatrice des gènes des nucléoporines est démontrée dans des organismes multicellulaires, et ces résultats, rapportés dans le numéro du 5 février 2010 de Cellule, non seulement révèlent une nouvelle classe de facteurs de transcription, mais peuvent également offrir de nouvelles perspectives sur les mécanismes à l’origine du cancer.
Les chromosomes polytènes, des chromosomes géants trouvés dans les glandes salivaires des mouches à fruits, ont révélé que les nucléoporines jouent un double rôle en tant que facteurs de transcription régulant l'activité des gènes actifs au cours du développement précoce.
Image : Avec l'aimable autorisation du Dr Maya Capelson, Salk Institute for Biological Studies
« Les pores nucléaires ne sont pas seulement des canaux de transport, mais jouent un rôle dans l'organisation du génome et un rôle très direct dans l'expression des gènes », explique l'auteur principal. Martin Hetzer, Ph.D., professeur associé du Fonds Hearst au Laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de Salk. « Les composants des NPC, appelés nucléoporines, sont également présents à l'intérieur du noyau et se lient à certains gènes, ce qui les place dans une nouvelle classe de régulateurs génétiques. »
Malgré les preuves chez la levure que les pores nucléaires sont nécessaires à l'expression de certains gènes, le fonctionnement de cette connexion demeurait inconnu. Les complexes de pores nucléaires faisant partie de la membrane nucléaire, qui délimite le noyau cellulaire, on supposait que lorsqu'un gène était régulé par une nucléoporine, il devait d'une manière ou d'une autre atteindre la périphérie du noyau, adjacente au pore nucléaire.
On ignorait également si des propriétés régulatrices similaires étaient présentes chez les organismes multicellulaires. Cependant, depuis plus d'une décennie, les scientifiques savaient que lorsque la protéine Nup98, une nucléoporine, fusionne anormalement avec certaines protéines régulant l'expression des gènes, cette union provoque la leucémie. De plus, les nucléoporines Nup214 et Nup88 sont fortement surexprimées dans d'autres cancers, notamment le cancer du côlon et des formes très agressives de cancer du poumon. Les scientifiques se demandaient depuis longtemps pourquoi ces composants du canal de transport cellulaire étaient impliqués dans le cancer et avaient émis l'hypothèse que ce lien pourrait provenir d'un problème lié au transport des molécules à l'intérieur et à l'extérieur du noyau.
Pour sonder le rôle de ces protéines, Hetzer et son groupe ont étudié le développement des glandes salivaires chez les mouches à fruits. Les chromosomes Drosophila Les glandes salivaires sont polyténisées, ce qui signifie qu'elles subissent plusieurs cycles de réplication sans division cellulaire, ce qui donne naissance à des chromosomes géants, facilement visualisables au microscope optique. Grâce à des anticorps, Capelson et ses collaborateurs ont pu détecter la liaison de nucléoporines contenant Nup98, SEC13 et FG à des gènes spécifiques sur les chromosomes polytènes. Une reconstruction tridimensionnelle des noyaux leur a permis d'identifier les nucléoporines à l'intérieur du noyau.
« Très peu d'études ont examiné le rôle potentiel des composants des pores nucléaires dans la régulation des gènes chez les cellules animales », explique Hetzer. « Le fait que les composants des NPC puissent interagir avec les gènes à l'intérieur du noyau rend beaucoup plus logique leur capacité à réguler l'activité des gènes. Le gène ne va pas au pore ; la protéine du pore va au gène. »
« Il y avait un mystère de longue date autour des pores nucléaires et des gènes actifs », ajoute Maya Capelson, Ph. D., auteure principale et chercheuse postdoctorale au laboratoire de Hetzer. « La capacité des protéines des pores nucléaires à se détacher du pore et à pénétrer dans le noyau fournit un mécanisme global expliquant l'implication des pores dans la régulation génétique. »
Les nucléoporines ne régulent pas tous les gènes, mais sont nécessaires à un sous-ensemble de gènes, notamment ceux régulés par le développement, qui sont activés et désactivés de manière contrôlée lors de la différenciation cellulaire et du développement tissulaire. « Ce qui nous intéresse, c'est qu'elles sont des régulateurs clés des gènes du développement et également des marqueurs potentiels des causes du cancer », explique Hetzer.
Cette découverte est significative dans le contexte du lien entre Nup98 et la leucémie lorsqu'il fusionne avec d'autres protéines de liaison à l'ADN. La raison pour laquelle la translocation de Nup98 provoque la leucémie est inconnue, mais la découverte de Nup98 comme véritable régulateur de transcription a des implications majeures pour le cancer et la cause de la leucémie.
Le laboratoire de Hetzer avait précédemment montré que les composants des pores nucléaires se détériorent avec le vieillissement des cellules post-mitotiques. Son équipe étudie désormais si la détérioration liée à l'âge des cellules à longue durée de vie, comme les neurones et les muscles, pourrait également expliquer la dérégulation de certains gènes. Selon lui, les dommages causés à ces composants pourraient contribuer à expliquer les changements d'expression génétique avec l'âge – un phénomène bien connu mais mal compris. « Notre hypothèse est que des gènes cibles pourraient être mal exprimés dans les cellules vieillissantes », explique-t-il.
Cette étude a été en partie financée par des subventions de l'Institut national des sciences médicales générales et de la Fondation Damon Runyon pour la recherche sur le cancer. Parmi les chercheurs ayant également contribué à cette étude figuraient Yun Liang, Roberta Schulte, William Mair du Salk Institute et Ulrich Wagner du laboratoire de Bing Ren à l'UCSD.
À propos de l'Institut Salk d'études biologiques
Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, et les disciplines connexes.
Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.
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