Le récepteur nicotinique pourrait contribuer à déclencher la maladie d'Alzheimer

13 août 2009

Le récepteur nicotinique pourrait contribuer à déclencher la maladie d'Alzheimer

13 août 2009

LA JOLLA, CA — Depuis près de dix ans, les chercheurs pharmaceutiques sont à la recherche de composés capables d'activer un récepteur clé de la nicotine, intervenant dans les processus cognitifs. Leur activation, espèrent-ils, pourrait prévenir, voire inverser, les ravages causés par la maladie d'Alzheimer.

Une nouvelle étude du Salk Institute for Biological Studies suggère cependant que lorsque le récepteur alpha-7 rencontre la bêta-amyloïde, la protéine toxique présente dans les plaques caractéristiques de la maladie, les deux peuvent devenir incontrôlables. Combinés, l'alpha-7 et la bêta-amyloïde semblent aggraver les symptômes de la maladie d'Alzheimer, tandis que l'élimination de l'alpha-7 semble annuler les effets nocifs de la bêta-amyloïde.

Ces résultats, rapportés récemment dans The Journal of Neuroscience, pourrait apporter un nouvel éclairage sur les processus conduisant à la maladie d’Alzheimer et pourrait avoir des implications importantes pour les chercheurs qui cherchent à lutter contre la maladie.

Intrigués par des études antérieures montrant que la bêta-amyloïde semblait particulièrement attirée par les récepteurs nicotiniques alpha-7, les chercheurs du laboratoire de Stephen F. Heinemann, Ph.D., du laboratoire de neurobiologie moléculaire de Salk, a cherché à déterminer si les récepteurs alpha-7 modulent réellement les effets de la bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer.

« L'alpha-7 est présent dans tout le cerveau », explique Heinemann, dont le groupe a été le premier à identifier les récepteurs cérébraux qui réagissent à la nicotine. « Tous les mammifères en possèdent, et il est probablement essentiel à quelque chose, mais nous ignorons quoi. »

Partant de l'hypothèse que les récepteurs nicotiniques alpha-7 interviennent dans les effets de la bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer, l'équipe de Heinemann a croisé des souris génétiquement modifiées pour être dépourvues du gène alpha-7 avec un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, génétiquement modifié pour surexprimer la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), un antécédent de la bêta-amyloïde. Ils ont ensuite soumis la progéniture à une série de tests de mémoire.

Étonnamment, les souris porteuses des deux mutations – trop d'APP et absence du gène alpha-7 – ont obtenu d'aussi bons résultats que les souris normales. En revanche, les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer, porteuses du gène alpha-7 et surexprimant également l'APP, ont obtenu de mauvais résultats aux tests. Les études pathologiques ont révélé la présence de quantités comparables de plaques dans le cerveau des deux types de souris, mais chez celles dépourvues du gène alpha-7, elles ne semblaient avoir aucun effet. Des disparités similaires ont été observées dans les mesures de la fonction synaptique sous-jacente à l'apprentissage et à la mémoire.

« L'ensemble des résultats nous a donné l'idée que oui, l'alpha-7 est en partie un médiateur de la pathologie synaptique et cognitive produite par l'accumulation de bêta-amyloïde », explique le premier auteur Gustavo Dziewczapolski, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Heinemann.

Les résultats suggèrent également que les chercheurs qui recherchent des cibles thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer pourraient avoir plus de succès s'ils bloquent la fonction du récepteur alpha-7 ou bloquent l'accès de la bêta-amyloïde à l'alpha-7 plutôt que d'essayer d'activer le récepteur.

Dziewczapolski et Heinemann prévoient de poursuivre leurs recherches sur la connexion alpha-7/bêta-amyloïde, dans l'espoir d'identifier le mécanisme derrière la relation et de déterminer pourquoi les synapses meurent dans la maladie d'Alzheimer.

« Une épidémie d'Alzheimer menace de submerger le système médical d'ici 20 ans, mais tous les essais cliniques portant sur des cibles identifiées dans ce domaine ont échoué en raison d'effets secondaires ou d'une inefficacité », explique Heinemann. « Il s'agit d'une cible totalement différente. »

Ce travail a été soutenu en partie par les National Institutes of Health/National Institute of Aging, la Bundy Foundation et la Ellison Medical Foundation.

À propos du Salk Institute for Biological Studies :
Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés sur la découverte et l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies cardiovasculaires en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, ainsi que des disciplines connexes.

Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.