Un médicament bloque les capteurs de lumière dans l'œil qui peuvent déclencher des crises de migraine

Un médicament bloque les capteurs de lumière dans l'œil qui peuvent déclencher des crises de migraine

Un nouveau composé développé par les scientifiques de Salk offre un moyen de traiter la migraine et potentiellement d'autres troubles du système nerveux central

LA JOLLA, CA — Pour de nombreux migraineux, les lumières vives sont un moyen infaillible d'aggraver leurs maux de tête. Et pour certains travailleurs de nuit, une simple promenade sur un parking éclairé pendant le trajet du retour peut suffire à perturber leurs rythmes quotidiens et à rendre le sommeil diurne quasiment impossible. Mais une nouvelle molécule bloquant sélectivement des récepteurs photosensibles spécialisés dans les yeux pourrait aider ces deux groupes de personnes, sans affecter la vision normale, selon une étude publiée le 25 août 2013 dans Nature Biologie chimique.

« Il a fallu près de dix ans pour trouver et tester une molécule qui répondait à toutes les propriétés et agissait in vivo comme nous le souhaitions », explique l'auteur principal de l'étude. Panda Satchidananda, professeur associé à Salk's Laboratoire de biologie réglementaire.

De gauche à droite : les scientifiques Ludovic Mure, Megumi Hatori et Satchin Panda dans le laboratoire de biologie réglementaire de Salk.

Image : avec l'aimable autorisation du Salk Institute for Biological Studies

Les scientifiques savent depuis près d'un siècle que les humains et les animaux peuvent percevoir la lumière même s'ils ne voient pas. Avant même d'avoir ouvert les yeux, et avant même que les cellules qui permettent la vision ne soient matures, les souriceaux nouveau-nés fuient encore les lumières vives et adaptent leurs cycles veille-sommeil aux cycles de lumière et d'obscurité de la journée. Il en va de même pour de nombreuses personnes aveugles : bien qu'elles ne puissent pas voir ce qui se trouve devant elles, leur corps suit toujours des rythmes circadiens quotidiens et leurs pupilles se contractent en réponse à la lumière.

Il y a plus de dix ans, le laboratoire de Panda a découvert que la mélanopsine, un récepteur présent dans les neurones reliant les yeux et le cerveau, est responsable de la perception de la lumière, indépendamment de la vision normale. Depuis, les chercheurs ont déterminé que ce récepteur est essentiel au maintien des cycles du sommeil et autres rythmes circadiens chez les personnes ayant une vision normale, qu'il contracte la pupille en cas de forte luminosité et qu'il peut aggraver la photosensibilité associée aux migraines. Si la mélanopsine détecte la lumière à ces fins non visuelles dans l'organisme, des récepteurs étroitement apparentés – la rhodopsine et les cônes opsines – transmettent au cerveau les informations nécessaires à la formation de la vision.

Panda a imaginé que s'il parvenait à trouver un composé bloquant la mélanopsine, mais pas la rhodopsine ni les cônes opsines, cela pourrait ouvrir la voie au traitement des migraines ou des déséquilibres du rythme circadien. Les scientifiques connaissent déjà une classe de composés, les rétinoïdes, qui interagissent avec les opsines, mais ils sont non spécifiques et se lient donc à la mélanopsine, à la rhodopsine, aux cônes opsines et à de nombreux autres récepteurs de l'organisme, provoquant des effets secondaires généralisés. Panda souhaitait quelque chose de plus spécifique. C'est pourquoi, depuis dix ans, son équipe, en collaboration avec des scientifiques de l'entreprise pharmaceutique Lundbeck, tente de trouver des composés chimiques qui inhibent spécifiquement la mélanopsine chez les animaux.

Lors de leurs dernières recherches, Panda et ses collaborateurs se sont tournés vers la bibliothèque de composés divers de Lundbeck. Dans des centaines de plaques de 384 puits, une équipe dirigée par Ken Jones à Lundbeck a testé si chaque substance chimique de la bibliothèque inhibait la mélanopsine en mesurant les taux de calcium après exposition de la plaque à la lumière. Lorsque la mélanopsine est active, les taux de calcium augmentent après exposition à la lumière, indiquant que la lumière a été détectée et qu'un signal est généré. Plusieurs composés de la bibliothèque ont bloqué cette augmentation de calcium, suggérant qu'ils bloquaient la fonction de la mélanopsine.

Aucun de ces composés ne ressemblait à des rétinoïdes, ce qui constitue une avancée majeure, explique Panda. Ces composés, appelés opsinamides, n'ont montré aucune interaction avec la rhodopsine ou d'autres opsines. « Nous voulions nous assurer qu'ils étaient spécifiques à la mélanopsine », explique Panda. Pour déterminer si les opsinamides auraient une réponse physiologique en plus de se lier à la mélanopsine lors d'expériences en laboratoire, Megumi Hatori et Ludovic Mure, du groupe Salk Lab de Panda, ont ensuite examiné si le médicament affectait la constriction pupillaire chez la souris. Normalement, sous une lumière extrêmement vive, la pupille de l'œil se rétrécit jusqu'à atteindre sa taille minimale. Mais lorsque les souris ont été traitées avec l'un des opsinamides, leurs pupilles n'ont pas rétréci comme d'habitude. Plus important encore, le médicament n'a eu aucun effet détectable chez les souris dépourvues de mélanopsine, ce qui confirme sa spécificité pour la mélanopsine. Enfin, les souris nouveau-nées traitées avec ce composé n'évitaient plus les lumières vives. Les résultats, explique Panda, montrent que le médicament empêche la mélanopsine de signaler au cerveau lorsque les yeux sont exposés à une lumière vive.

« Jusqu'à présent, tout ce que l'on sait sur la mélanopsine a été découvert grâce à des souris knock-out, totalement dépourvues du récepteur », explique Panda. « Cela offre donc une nouvelle façon d'étudier la protéine. » Kenneth Jones, ancien chef de projet chez Lundbeck, note que « les deux composés nécessitent une optimisation supplémentaire en prévision des essais cliniques, mais sont extrêmement utiles à la recherche et constituent des pistes de recherche. » Le co-auteur Jeffrey Sprouse a cofondé la start-up Cyanaptic pour y parvenir.

Une fois que des composés plus efficaces seront développés, Panda espère qu'ils pourront éventuellement être utilisés dans divers contextes cliniques. « Nombreux sont ceux qui souhaitent travailler même lorsqu'ils souffrent de migraines exacerbées par la lumière », explique-t-il. « Si ces médicaments pouvaient atténuer la photosensibilité associée aux maux de tête, ils pourraient être beaucoup plus productifs. »

De plus, selon Panda, ces médicaments pourraient aider les travailleurs postés à réguler leurs horaires de sommeil sans que l'exposition au soleil n'interfère avec leurs rythmes circadiens. Son équipe de laboratoire ne dispose pas encore de résultats sur l'effet de ces médicaments sur les rythmes circadiens, mais compte tenu des mécanismes connus de la mélanopsine, Panda estime qu'il est probable que les nouvelles opsinamides altèrent le sommeil.

Les autres chercheurs participant à l'étude étaient Megumi Hatori, Ludovic S. Mure et Quansheng Zhu de l'Institut Salk d'études biologiques ; Kenneth A. Jones, Roman Artymyshyn, Sang-Phyo Hong, Mohammad Marzabadi, Huailing Zhong et Jeffrey Sprouse de Lundbeck Research USA Inc. ; Jayne R. Bramley, Patricia J. Sollars et Gary E. Pickard de l'Université du Nebraska ; et Andrew TE Hartwick de l'Ohio State University.

Le travail a été soutenu par des subventions du Fondations de Hearst, le National Institutes of Health, le Société japonaise pour la promotion de la science, et la Fondation Catharina. Six des auteurs étaient des employés de Lundbeck Research USA pendant la période où les travaux expérimentaux ont été menés.

À propos du Salk Institute for Biological Studies :
Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, et les disciplines connexes.

Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.