7 août 2003
La Jolla, Californie – Une méthode unique de thérapie génique retarde les symptômes et double presque la durée de vie dans un modèle animal de souris de la maladie de Lou Gehrig, a découvert une équipe de recherche dirigée par le Salk Institute.
Ces résultats sont les premiers à démontrer un tel degré de guérison après l'apparition de cette maladie paralysante et finalement mortelle du système nerveux, et pourraient conduire à terme à un nouveau traitement génique pour cette maladie qui touche plus de 30,000 8 Américains. L'étude est publiée dans le numéro du XNUMX août de la revue Science.
Fred H. GageBrian Kaspar, professeur de génétique et chercheur associé à Salk, Jeffrey Rothstein, professeur de neurologie à l'Université Johns Hopkins, et leurs collègues ont découvert que l'injection d'un gène qui produit la protéine stimulant la croissance des cellules nerveuses, le facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1), dans les muscles entraînait une durée de vie plus longue, la préservation des cellules nerveuses et une réduction de la fonte musculaire.
La maladie de Lou Gehrig, connue sous le nom de sclérose latérale amyotrophique (SLA), se caractérise par la dégradation des cellules nerveuses qui contrôlent les mouvements musculaires. Elle attaque rapidement ces cellules nerveuses motrices du cerveau et de la moelle épinière, entraînant à terme une paralysie totale et la mort. Sa cause est inconnue. Bien que la maladie ait été identifiée pour la première fois au XIXe siècle, elle a attiré l'attention internationale en 19 lorsque la légende du baseball Lou Gehrig a annoncé qu'il était atteint de SLA et a pris sa retraite des Yankees de New York. Il est décédé deux ans plus tard.
« La protéine IGF-1 est utilisée dans des essais cliniques depuis un certain temps, avec des résultats mitigés », a déclaré Gage. « Le plus grand défi a été de faire passer la protéine à travers la barrière hémato-encéphalique jusqu'au système nerveux central. En injectant notre vecteur viral dans les muscles, le gène pourrait ensuite introduire la protéine dans les cellules nerveuses qui contrôlent le muscle, préservant ainsi ces cellules nerveuses qui, autrement, auraient succombé plus rapidement à la SLA. »
« La SLA est une maladie terrible, et les patients ont aujourd'hui peu de choix thérapeutiques », a déclaré Rothstein, également professeur de neurosciences et directeur du Centre Robert Packard de recherche sur la SLA à l'Université Johns Hopkins. « Cette étude animale est la première à identifier un traitement qui ralentit la maladie une fois les symptômes apparus. Cette découverte significative offre un aperçu du mécanisme de la maladie et un potentiel thérapeutique important. »
Gage et ses collègues ont découvert que l'administration d'une thérapie génique non toxique, utilisant un virus adéno-associé transportant l'IGF-1 dans le muscle (avec transfert ultérieur de l'IGF-1 aux neurones morts dans la SLA), retardait l'apparition de la maladie de 31 jours et prolongeait la durée de vie des souris jusqu'à un maximum de 265 jours, contre 140 jours pour les souris non traitées. L'IGF-1 a également pu prolonger la durée de vie de 22 jours lorsqu'il était injecté après l'apparition des symptômes, ce qui indique le potentiel thérapeutique de cette méthode à différents stades de la maladie. Outre l'allongement de la survie, le traitement par thérapie génique a permis de maintenir la mobilité physique pendant une durée significativement plus longue que chez les souris non traitées et a permis une augmentation de 20 % de la masse musculaire.
Les chercheurs ont démontré que l'IGF-1 déclenche une voie moléculaire qui semble préserver la fonction nerveuse motrice. Lorsque le récepteur de l'IGF-1 est activé, une enzyme appelée Akt se voit ajouter une molécule de phosphate (un processus appelé phosphorylation). L'enzyme Akt est activée et contribue à bloquer le processus d'apoptose, ou mort cellulaire programmée.
« L'IGF-1 est connu pour augmenter le nombre de molécules Akt phosphorylées, ce qui inhibe l'apoptose en inhibant directement différents signaux pro-apoptotiques », a déclaré Gage. « Nous avons constaté que l'IGF-1 diminuait de plus de 63 % les taux d'une protéine spécifique impliquée dans l'apoptose par rapport aux souris non traitées. La compréhension de cette voie nous a conduits à expérimenter l'IGF-1 en premier lieu, et souligne l'importance cruciale de la compréhension des mécanismes fondamentaux du fonctionnement cellulaire pour les avancées médicales. »
Bien que cette recherche soit encore au stade expérimental sur les animaux et qu’un certain nombre d’étapes doivent être franchies avant qu’une éventuelle thérapie soit jugée suffisamment sûre et efficace pour être utilisée, les chercheurs sont en train de planifier des essais sur l’homme pour cette méthode de thérapie génique.
Cette recherche a été financée par des subventions du Projet ALS, de la Christopher Reeve Paralysis Foundation, du National Institute on Aging et du National Institute of Neurological Diseases and Stroke.
Le Salk Institute for Biological Studies, situé à La Jolla, en Californie, est une organisation indépendante à but non lucratif dédiée aux découvertes fondamentales en sciences de la vie, à l'amélioration de la santé et des conditions de vie humaines, ainsi qu'à la formation des futures générations de chercheurs. Le Dr Jonas Salk a fondé l'institut en 1960 grâce à un don foncier de la ville de San Diego et au soutien financier de la March of Dimes Birth Defects Foundation.
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