La souris avec un foie humain : un nouveau modèle pour le traitement des maladies du foie

22 février 2010

La souris avec un foie humain : un nouveau modèle pour le traitement des maladies du foie

22 février 2010

LA JOLLA, CA — Comment étudier et guérir en laboratoire une infection que seuls les humains peuvent contracter ? Une équipe dirigée par des chercheurs du Salk Institute y parvient en créant une souris dotée d'un foie presque entièrement humain. Cette souris « humanisée » est sensible aux infections hépatiques humaines et répond aux traitements médicamenteux, offrant ainsi une nouvelle voie pour tester de nouvelles thérapies contre les maladies hépatiques invalidantes et d'autres maladies impliquant le foie, comme le paludisme.

« Nous avons découvert que non seulement nous pouvons infecter notre souris humanisée avec l'hépatite B et l'hépatite C, mais que nous pouvons également traiter efficacement cette infection avec des médicaments classiques », explique le premier auteur, Karl-Dimiter Bissig, docteur en médecine et chercheur postdoctoral au Laboratoire de génétique. « En tant que médecin, je comprends l'importance de ce type de recherche, du laboratoire au chevet du patient. Cette étude démontre une réelle application pour notre modèle murin, ce qui la rend pertinente tant d'un point de vue académique que clinique. »

Les résultats des chercheurs de Salk seront publiés dans l'édition en ligne du 22 février 2010 du Journal of Clinical Investigation.

La spécificité hôte-pathogène est à la fois un atout et un fléau : elle prévient les infections généralisées, mais rend les traitements efficaces plus difficiles à trouver. Par exemple, l'hépatite B et l'hépatite C ne peuvent infecter que les humains et les chimpanzés. Bien que cette barrière interspécifique nous protège de toutes les infections, le revers de la médaille est que la recherche de traitements contre les infections humaines peut s'avérer extrêmement difficile.

C'est particulièrement vrai pour les infections hépatiques. L'approche habituelle consiste à cultiver des cellules humaines dans une boîte de Pétri, à les infecter et à tenter de les traiter, mais cela est impossible avec les cellules hépatiques ou les hépatocytes. « Les hépatocytes humains sont quasiment impossibles à manipuler, car ils ne se multiplient pas et sont difficiles à maintenir en culture », explique l'auteur principal. Inder Verma, Ph.D., professeur au Laboratoire de génétique et titulaire de la chaire Irwin et Joan Jacobs en sciences de la vie exemplaires.

Et comme les petits animaux ne peuvent pas être infectés par l'hépatite C, ils ne peuvent pas être utilisés pour tester des médicaments susceptibles de guérir cette maladie. De plus, les différences entre espèces font que des médicaments apparemment efficaces et non toxiques sur les modèles animaux peuvent parfois se révéler toxiques pour l'homme, et inversement. Les souris dont les propres hépatocytes ont été remplacés par des cellules hépatiques humaines offrent une solution à tous ces obstacles.

Verma explique : « Ce modèle robuste ouvre la voie à l'utilisation d'hépatocytes humains à des fins jusqu'alors impossibles. Cette souris chimérique peut être utilisée pour des tests de médicaments et des thérapies géniques, et pourrait également servir, à l'avenir, à l'étude des cancers du foie. »

L'équipe Salk avait précédemment généré une souris au foie partiellement « humanisé », mais souhaitait améliorer sa méthode pour parvenir à une transformation quasi complète. Elle utilise une souris spécifique présentant elle-même des problèmes hépatiques, mais dont les symptômes peuvent être maîtrisés grâce à un médicament appelé NBTC. La suppression du NBTC permet aux hépatocytes humains de s'implanter et de peupler le foie de la souris avec des cellules humaines.

L'équipe a perfectionné ce système de sorte que près de 95 % des cellules hépatiques soient d'origine humaine, mais la question importante était de savoir si elles se comporteraient comme un foie humain. Pour le vérifier, les chercheurs ont exposé les souris aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C et ont constaté que, contrairement aux souris normales, résistantes à ces virus, les animaux chimériques développaient la maladie.

Plus important encore, grâce à l'interféron alpha-2a pégylé – le traitement standard de l'hépatite C – les chercheurs ont montré que le foie « humanisé » de la souris réagissait comme un foie humain normal. L'équipe a également testé d'autres médicaments expérimentaux et constaté qu'ils se comportaient eux aussi comme chez l'homme.

« Cela démontre la pertinence médicale de notre modèle murin chimérique et sa capacité à valider de nouveaux médicaments en phase préclinique », déclare Bissig. « C'est une excellente nouvelle, car cela nous permet d'étudier de nombreux agents pathogènes hépatotropes humains, dont le paludisme. À l'avenir, cela pourrait également avoir des applications en médecine régénérative, permettant de confirmer la véritable nature hépatocytaire des cellules avant toute transplantation humaine. »

La méthodologie de génération de ces souris est librement accessible à la communauté des chercheurs.

Les travaux ont été financés en partie par les National Institutes of Health, l’American Cancer Society, la Fondation Leducq, la Fondation médicale Ellison, la Fondation Frances C Berger, Ipsen Biomeasure et Sanofi-Aventis.

Outre Bissig et Verma, les contributeurs à ce travail étaient Phu Tran et Tam T. Le du Laboratoire de génétique du Salk Institute, ainsi que Stefan F. Wieland, Masanori Isogawa et Francis V. Chisari du Scripps Research Institute de San Diego.

À propos du Salk Institute for Biological Studies :
Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, et les disciplines connexes.

Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.