La première feuille de route pour le vieillissement ovarien

30 janvier 2020

La première feuille de route pour le vieillissement ovarien

Des scientifiques découvrent comment les ovaires des primates non humains vieillissent, avec des implications pour la fertilité humaine

30 janvier 2020

LA JOLLA — En raison de la tendance actuelle à retarder la maternité, un nombre croissant de femmes rencontrent des problèmes d'infertilité. L'infertilité est probablement due au déclin des ovaires lié à l'âge, mais les mécanismes moléculaires qui conduisent à ce déclin demeurent flous. Des scientifiques américains et chinois ont récemment découvert, avec une précision sans précédent, comment les ovaires vieillissent chez les primates non humains. Ces résultats, publiés dans Cellule le 30 janvier 2020, plusieurs gènes pourraient être utilisés comme biomarqueurs et indiquer des cibles thérapeutiques pour le diagnostic et le traitement de l'infertilité féminine et des maladies ovariennes liées à l'âge, telles que le cancer de l'ovaire, chez l'homme.

« Il s’agit de la première analyse approfondie du vieillissement ovarien à une résolution unicellulaire dans un modèle de primate non humain », explique Juan Carlos Izpisua Belmonte, l'un des co-auteurs, professeur au Laboratoire d'expression génétique de Salk et titulaire de la chaire Roger-Guillemin. « Nous avons découvert que le stress oxydatif, le stress cellulaire qui endommage les cellules, joue un rôle clé dans le vieillissement ovarien. Cette découverte apporte des informations précieuses sur les mécanismes par lesquels les ovaires vieillissent et finissent par devenir infertiles. »

L'ovaire est un organe reproducteur complexe dans lequel une cellule ovarienne, appelée ovocyte, subit la méiose pour devenir un ovule. Les recherches actuelles suggèrent que les femmes naissent avec un nombre fixe d'ovocytes qui commencent à perdre leur fonctionnalité à partir de 35 ans, ce qui entraîne une infertilité. Une meilleure compréhension de l'environnement ovarien et des mécanismes du vieillissement en bonne santé pourrait éclairer de nouvelles thérapies pour les femmes présentant des problèmes de fertilité.

« Notre objectif était d'analyser chaque type de cellule ovarienne ainsi que les schémas d'expression génétique afin de mieux comprendre précisément le vieillissement des ovaires », explique Jing Qu, coauteur correspondant, professeur à l'Académie chinoise des sciences et ancien chercheur associé de Salk. « Cette approche systématique permet de mieux comprendre les mécanismes du vieillissement ovarien sain. »

Les scientifiques ont comparé 2,601 XNUMX cellules ovariennes de primates non humains jeunes et âgés et ont identifié des profils d'activité génétique pour chaque type de cellule ovarienne de primates, y compris les ovocytes et les cellules de la granulosa, qui entourent les ovocytes lors de leur développement. À l'instar d'études antérieures menées chez les rongeurs, les scientifiques ont observé des modifications de la fonction génétique liées au stress cellulaire et à la division cellulaire chez les primates non humains. Avec le vieillissement des ovocytes et des cellules de la granulosa, certains gènes luttant contre le stress cellulaire sont devenus moins actifs, ce qui a entraîné des lésions et une altération de leur fonction.

Les scientifiques ont ensuite comparé les données des primates à celles des cellules de la granulosa de femmes en bonne santé âgées de 21 à 46 ans. Ils ont observé des dommages liés au vieillissement, dus au stress cellulaire, ainsi qu'à la mort cellulaire chez ces femmes. Deux gènes antioxydants clés (IDH1 et NDUFB10) ont montré une fonction diminuée, comme observé dans les cellules de primates non humains. Pour mieux comprendre le lien entre le vieillissement ovarien et les gènes antioxydants, les scientifiques ont testé ce qui se passait dans les cellules humaines lorsque les gènes antioxydants étaient rendus non fonctionnels. Ils ont constaté que, sans IDH1 or NDUFB10, les cellules semblaient vieilles et semblables aux vieilles cellules de primates non humains.

Les résultats suggèrent que IDH1 et NDUFB10 jouent un rôle essentiel dans la protection des cellules ovariennes des primates humains et non humains contre le stress cellulaire lié au vieillissement. Ces gènes constituent des biomarqueurs ou des cibles thérapeutiques prometteurs pour le diagnostic et le traitement du déclin ovarien lié à l'âge.

« Cette étude permet de mieux comprendre les mécanismes spécifiques du vieillissement ovarien chez les primates à l'échelle de la cellule unique », explique Guang-Hui Liu, co-auteur correspondant, professeur à l'Académie chinoise des sciences et ancien chercheur associé à Salk. « Nous espérons que nos résultats conduiront au développement de nouveaux outils pour favoriser le rajeunissement des cellules ovariennes âgées. »

« Nos recherches permettent d'identifier de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic et le traitement de l'infertilité féminine ainsi que des troubles ovariens liés au vieillissement », explique Concepcion Rodriguez Esteban, auteure de l'article et chercheuse principale au laboratoire d'Izpisua Belmonte. « Ces gènes pourraient être ciblés pour le développement de thérapies contribuant à la préservation de la fertilité. »

Français Les premiers auteurs de l'étude étaient Si Wang de l'Académie chinoise des sciences, Yuxuan Zheng de l'Université de Pékin, Jingyi Li de l'Académie chinoise des sciences, Yang Yu du Troisième Hôpital de l'Université de Pékin et Weiqi Zhang de l'Université de l'Académie chinoise des sciences. Les autres auteurs étaient Moshi Song, Zunpeng Liu, Huifang Hu, Ying Jing et Qi Zhou de l'Académie chinoise des sciences ; Zheying Min, Lifang Ma et Jie Qiao du Troisième Hôpital de l'Université de Pékin ; Xiaojuan He et Piu Chan de l'Hôpital Xuanwu de l'Université médicale de la capitale ; Liang Sun du Centre national de gérontologie ; et Fuchou Tang de l'Université de Pékin, qui était également auteur correspondant.

Ce travail a été soutenu par le Programme national clé de recherche et développement de Chine (2018YFC2000100), le Programme de recherche prioritaire stratégique de l'Académie chinoise des sciences (XDA16010100), le Programme national clé de recherche et développement de Chine (2017YFA0102802, 2017YFA0103304, 2018YFC1003101, 2015CB964800, 2016YFC1000601, 2018YFA0107203, 2018YFC2000400), la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (81921006, 81625009, 91749202, 91749123, 31671429, 81671377, 81771515, 31601158, 81701388, 81601233, 31601109, 81822018, 81870228, 81801399, 31801010, 81801370, 81861168034, 31900523, 81901432, 81901433, 31900524, 81922027, 81571400, 81771580, 81971381, 81730038, 81571385, 91849132), Fondation des sciences naturelles de Pékin (Z190019), Commission municipale de la santé et de la planification familiale de Pékin (PXM2018_026283_000002), le programme de recherche clé de l'Académie chinoise des sciences (KFZD-SW-221), le Centre d'innovation avancée pour la protection du cerveau humain (3500-1192012), le programme de parrainage des jeunes scientifiques d'élite du CAST (2017QNRC001) et du Laboratoire clé d'État de biologie membranaire, le programme de recherche collaborative stratégique de l'Institut Ferring de médecine de la reproduction, de Ferring Pharmaceuticals et de l'Académie chinoise des sciences (subvention n° FIRMC180305). Le JCIB a été soutenu par la Fondation Moxie et la Fondation Glenn.

DOI: 10.1016 / j.cell.2020.01.009