La surveillance des cellules immunitaires offre des perspectives sur le cancer et les maladies auto-immunes

La surveillance des cellules immunitaires offre des perspectives sur le cancer et les maladies auto-immunes

LA JOLLA — Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) sont les agents de la circulation du système immunitaire. Ils indiquent aux autres types de cellules immunitaires quand s'arrêter et quand repartir. Apprendre à diriger l'activité des Tregs a des implications importantes pour l'amélioration de l'immunothérapie du cancer et le développement de meilleurs traitements contre les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et le diabète de type 1.

Une équipe de recherche du Salk Institute a découvert pour la première fois une protéine contrôlant à la fois la survie et la fonction des Tregs. Cette découverte, publiée dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences la semaine du 6 novembre 2017 suggère des moyens d’influencer la fonction des Tregs et, à terme, de rendre les thérapies liées au système immunitaire plus efficaces.

« Les Tregs sont au carrefour de l’inflammation », déclare l’auteur principal Ronald EvansChercheur à l'Institut médical Howard Hughes et titulaire de la chaire March of Dimes de biologie moléculaire et du développement de Salk. « Une forte concentration de Tregs dans l'environnement affaiblit la réponse immunitaire. Une carence entraîne une inflammation chronique. »

« À l'heure actuelle, il n'existe aucune cible efficace pour contrôler les Treg », explique Nanhai He, chercheur associé au laboratoire d'Evans et premier auteur de l'étude. « Cette découverte est très récente et très importante, car elle nous montre le rôle du métabolisme cellulaire dans le fonctionnement de ces cellules immunitaires. »

La protéine étudiée par l'équipe s'appelle Lkb1 (pour kinase hépatique B1). Les kinases sont des enzymes qui catalysent les réactions intracellulaires. On savait déjà que Lkb1 jouait un rôle dans le métabolisme cellulaire, mais jusqu'à cette étude, les chercheurs ignoraient qu'elle contrôlait les fonctions de la réponse immunitaire des Treg.

« Quand on parle de métabolisme, la plupart des gens pensent à des facteurs comme notre alimentation et notre activité physique », explique Annette Atkins, chercheuse au laboratoire d'Evans. « Mais dans ce cas, nous étudions le métabolisme de cellules individuelles. En compromettant la capacité de ces cellules à produire de l'énergie, nous observons des maladies auto-immunes très graves. »

Dans l’étude actuelle, l’équipe a utilisé des modèles de souris qui présentaient le Lkb1 Le gène a été désactivé dans leurs lymphocytes T régulateurs. Les souris présentaient de nombreux symptômes de maladie auto-immune et sont mortes quelques semaines après leur naissance. Un examen plus approfondi a révélé que le mécanisme métabolique normal des Tregs était perturbé. Les cellules présentaient des mitochondries défectueuses – les centrales énergétiques cellulaires – et des niveaux d'ATP réduits, leur principale source d'énergie.

« Grâce à ces observations, nous avons déterminé que la voie Lkb1 est responsable de l'approvisionnement en énergie des Tregs », explique Ye Zheng, professeur associé aux laboratoires d'immunobiologie et de pathogénèse microbienne de la Fondation Nomis de Salk. « Sans cela, les Tregs n'ont pas assez de carburant pour fonctionner. »

« Il s'avère que les Tregs ont besoin de beaucoup d'énergie pour remplir leur rôle, qui consiste essentiellement à empêcher d'autres types de lymphocytes T d'attaquer l'organisme », ajoute Michael Downes, scientifique senior chez Salk. « C'est un phénomène jusqu'alors inconnu, et c'est une découverte importante. »

Les chercheurs affirment que ces résultats ont des implications à la fois pour l’immunothérapie du cancer et pour la thérapie des maladies auto-immunes.

Dans le cancer, les Tregs sont recrutés par les tumeurs et empêchent d'autres types de lymphocytes T, notamment les lymphocytes T cytotoxiques (également appelés cellules CD8), d'attaquer et de détruire les cellules cancéreuses. « Pour renforcer l'immunothérapie anticancéreuse, nous aimerions trouver des moyens de bloquer la voie Lkb1 », explique Zheng. « Cette inhibition entraînerait une réponse immunitaire accrue des autres types de lymphocytes T, ce qui les aiderait à détruire les tumeurs. »

D'autre part, renforcer la capacité des Tregs à supprimer d'autres types de cellules immunitaires pourrait prévenir l'auto-immunité, en empêchant ces cellules d'attaquer les organes et autres tissus. Stimuler la population de Tregs pourrait également prévenir le rejet immunitaire après une greffe d'organe.

Les chercheurs affirment que, bien que Lkb1 soit difficile à cibler, ils ont déjà identifié des molécules en aval de la voie de signalisation qui pourraient être modifiées par des médicaments. « Ces médicaments pourraient inhiber ou renforcer la voie, selon l'effet recherché », explique-t-il. Les recherches ultérieures de l'équipe porteront sur le développement de tels médicaments.

Les autres chercheurs impliqués dans l'étude étaient Weiwei Fan, Brian Henriquez et Ruth Yu de Salk ; et Christopher Liddle de l'Université de Sydney.

Ce travail a été financé par le National Institutes of Health, le Institut national des sciences de la santé de l'environnement, le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust, le Fondation Leducq et Ipsen/Biomeasure.