La découverte de protéines à durée de vie extrêmement longue pourrait apporter un éclairage sur le vieillissement cellulaire et les maladies neurodégénératives

La découverte de protéines à durée de vie extrêmement longue pourrait apporter un éclairage sur le vieillissement cellulaire et les maladies neurodégénératives

Les chercheurs de Salk découvrent que le cerveau adulte contient des protéines qui durent toute la vie

LA JOLLA, CA — L'un des grands mystères de la biologie réside dans le vieillissement des cellules. Des scientifiques du Salk Institute for Biological Studies annoncent avoir découvert une faiblesse dans un composant des cellules cérébrales qui pourrait expliquer le processus de vieillissement cérébral.

Les scientifiques ont découvert que certaines protéines, appelées protéines à durée de vie extrêmement longue (ELLP), que l’on trouve à la surface du noyau des neurones, ont une durée de vie remarquablement longue.

Alors que la durée de vie de la plupart des protéines est de deux jours ou moins, celle de Salk
Les chercheurs de l'Institut ont identifié des ELLP dans le cerveau du rat qui étaient aussi vieux
comme l'organisme, une découverte qu'ils ont rapportée dans Science.

Les scientifiques de Salk sont les premiers à découvrir une machine intracellulaire essentielle dont les composants incluent des protéines de cet âge. Leurs résultats suggèrent que ces protéines durent toute une vie, sans être remplacées.

Les ELLP constituent les canaux de transport à la surface du noyau ; des portes qui contrôlent les substances entrant et sortant. Leur longue durée de vie pourrait être un avantage, si ce n'était de l'usure que ces protéines subissent au fil du temps. Contrairement à d'autres protéines de l'organisme, les ELLP ne sont pas remplacées lorsqu'elles subissent des modifications chimiques anormales ou d'autres dommages.

Les dommages causés aux ELLP affaiblissent la capacité des canaux de transport tridimensionnels composés de ces protéines à protéger le noyau de la cellule des toxines, explique-t-il. Martin Hetzer, professeur à Salk Laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire, qui a dirigé la recherche. Ces toxines peuvent altérer l'ADN des cellules et donc l'activité des gènes, entraînant ainsi le vieillissement cellulaire.

Financé par le Fondation médicale Ellison et la Fondation Glenn pour la recherche médicaleLe groupe de recherche de Hetzer est le seul laboratoire au monde à étudier le rôle de ces canaux de transport, appelés complexe de pores nucléaires (NPC), dans le processus de vieillissement.

Cette image microscopique montre des protéines à très longue durée de vie (ELLP) qui brillent en vert à l'extérieur du noyau d'une cellule cérébrale de rat. L'ADN à l'intérieur du noyau est représenté en bleu.

Les scientifiques de Salk ont découvert que les protéines ELLP, qui forment des canaux à travers la paroi du noyau, duraient plus d'un an sans être remplacées. La détérioration de ces protéines pourrait permettre aux toxines de pénétrer dans le noyau, entraînant ainsi le vieillissement cellulaire.

Image : Avec l'aimable autorisation de Brandon Toyama, Salk Institute for Biological Studies

Des études antérieures ont révélé que des altérations de l'expression génétique sous-tendent le processus de vieillissement. Mais jusqu'à la découverte par le laboratoire Hetzer que les cellules neuronales neuronales des mammifères possèdent un talon d'Achille permettant aux toxines endommageant l'ADN de pénétrer dans le noyau, la communauté scientifique disposait de peu d'indices solides sur la façon dont ces altérations génétiques se produisent.

« La caractéristique fondamentale du vieillissement est un déclin général des capacités fonctionnelles de divers organes tels que le cœur et le cerveau », explique Hetzer. « Ce déclin résulte d'une détérioration de l'homéostasie, ou stabilité interne, des cellules constitutives de ces organes. Des recherches récentes menées dans plusieurs laboratoires ont établi un lien entre la rupture de l'homéostasie protéique et le déclin de la fonction cellulaire. »

Les résultats que Hetzer et son équipe rapportent aujourd’hui suggèrent que le déclin de la fonction neuronale pourrait provenir des ELLP qui se détériorent à la suite de dommages au fil du temps.

« La plupart des cellules, mais pas les neurones, combattent la détérioration fonctionnelle de leurs composants protéiques par le biais du processus de renouvellement des protéines, dans lequel les parties potentiellement altérées des protéines sont remplacées par de nouvelles copies fonctionnelles », explique Hetzer.

« Nos résultats suggèrent également que la détérioration des pores nucléaires pourrait être un mécanisme général de vieillissement conduisant à des défauts liés à l’âge dans la fonction nucléaire, tels que la perte des programmes d’expression génétique de la jeunesse », ajoute-t-il.

Ces résultats pourraient s’avérer pertinents pour comprendre les origines moléculaires du vieillissement et des troubles neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Lors d'études antérieures, Hetzer et son équipe ont découvert de gros filaments dans le noyau de neurones de souris et de rats âgés, dont ils ont retracé l'origine dans le cytoplasme. Ces filaments ont été associés à divers troubles neurologiques, dont la maladie de Parkinson. On ignore encore si ces molécules mal placées sont une cause ou une conséquence de la maladie.

Dans des études précédentes, Hetzer et son équipe ont également documenté des déclins liés à l’âge dans le fonctionnement des NPC dans les neurones de rats vieillissants en bonne santé, qui sont des modèles de laboratoire de la biologie humaine.

L'équipe de Hetzer comprend ses collègues du Salk Institute ainsi que John Yates III, professeur au département de physiologie chimique du Scripps Research Institute. Les co-auteurs principaux de l'étude sont Brandon H. Toyama, chercheur postdoctoral au laboratoire de Hetzer, et Jeffrey N. Savas, chercheur postdoctoral au laboratoire de Yates.

Lorsque Hetzer a décidé, il y a trois ans, d'étudier si le NPC joue un rôle dans le déclenchement ou la contribution au développement du vieillissement et de certaines maladies neurodégénératives, certains membres de la communauté scientifique l'ont averti qu'une telle étude était trop audacieuse et serait difficile et coûteuse à mener. Mais Hetzer est resté déterminé malgré ces avertissements.

Il ajoute que sans le financement de la fondation, l’étude n’aurait pas progressé au point que ses résultats soient publiés dans une revue de premier plan.

À propos du Salk Institute for Biological Studies :

Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, et les disciplines connexes.

Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.

Pour plus d’information :
Science
Auteurs : Jeffrey N. Savas, Brandon H. Toyama, Tao Xu, John R. Yates et Martin W. Hetzer
Protéines des pores nucléaires à durée de vie extrêmement longue dans le cerveau du rat