Une combinaison de médicaments inverse l'arthrite chez les rats

Une combinaison de médicaments inverse l'arthrite chez les rats

Une combinaison de deux médicaments contre l'arthrose déjà étudiés fonctionne mieux que l'un ou l'autre médicament pris seul, ont découvert les chercheurs de Salk

LA JOLLA — Les personnes atteintes d'arthrose, ou d'arthrite d'usure, disposent de peu d'options thérapeutiques : analgésiques ou arthroplastie. Des chercheurs de Salk ont découvert qu'une puissante association de deux médicaments expérimentaux inverse les signes cellulaires et moléculaires de l'arthrose chez le rat ainsi que dans des cellules cartilagineuses humaines isolées. Leurs résultats ont été publiés dans la revue. Protéine & Cellule le Janvier 16, 2020.

« Ce qui est vraiment passionnant, c'est qu'il s'agit potentiellement d'une thérapie qui peut être transposée en clinique assez facilement », déclare Juan Carlos Izpisua Belmonte, Auteur principal et professeur au laboratoire d'expression génétique de Salk. « Nous sommes ravis de continuer à perfectionner cette thérapie combinée prometteuse pour l'usage humain. »

Touchant 30 millions d'adultes, l'arthrose est le trouble articulaire le plus fréquent aux États-Unis et sa prévalence devrait augmenter dans les années à venir en raison du vieillissement de la population et de l'augmentation du taux d'obésité. Cette maladie est causée par des modifications progressives du cartilage qui protège les os et les articulations. Avec le vieillissement et les contraintes répétées, les molécules et les gènes des cellules de ce cartilage articulaire se modifient, entraînant à terme la dégradation du cartilage et la prolifération osseuse sous-jacente, provoquant douleurs et raideurs chroniques.

Des recherches antérieures avaient identifié deux molécules, l'alpha-KLOTHO et le récepteur bêta-2 du TGF (TGFβR2), comme médicaments potentiels pour traiter l'arthrose. L'alpha-KLOTHO agit sur le réseau de molécules entourant les cellules du cartilage articulaire, empêchant cette matrice extracellulaire de se dégrader. Le TGFβR2 agit plus directement sur les cellules du cartilage, stimulant leur prolifération et prévenant leur dégradation.

Bien que chaque médicament pris individuellement n’ait que modérément freiné l’arthrose dans les modèles animaux de la maladie, Izpisua Belmonte et ses collègues se sont demandés si les deux médicaments agiraient plus efficacement de concert.

« Nous avons pensé qu’en mélangeant ces deux molécules qui fonctionnent de manière différente, nous pourrions peut-être créer quelque chose de mieux », explique Paloma Martinez-Redondo, chercheuse postdoctorale de Salk et co-première auteure de la nouvelle étude.

Les chercheurs ont traité de jeunes rats par ailleurs en bonne santé souffrant d’arthrose avec des particules virales contenant les instructions ADN pour la fabrication d’αKLOTHO et de TGFβR2.

Six semaines après le traitement, les rats ayant reçu les particules témoins présentaient une arthrose du genou plus sévère, la maladie progressant du stade 2 au stade 4. En revanche, les rats ayant reçu des particules contenant de l'ADN d'αKLOTHO et de TGFβR2 ont vu leur cartilage se rétablir : il était plus épais, moins de cellules mouraient et des cellules en prolifération active étaient présentes. La maladie de ces animaux s'est améliorée, passant du stade 2 au stade 1, une forme légère d'arthrose, et aucun effet secondaire n'a été observé.

« Dès le premier essai de cette association médicamenteuse sur quelques animaux seulement, nous avons constaté une nette amélioration », explique Isabel Guillen-Guillen, également chercheuse postdoctorale Salk et co-auteure principale de l'article. « Nous avons continué à examiner davantage d'animaux et avons constaté les mêmes résultats encourageants. »

D'autres expériences ont révélé 136 gènes plus actifs et 18 gènes moins actifs dans les cellules cartilagineuses des rats traités par rapport aux rats témoins. Parmi ces gènes figuraient des gènes impliqués dans l'inflammation et les réponses immunitaires, suggérant certaines voies d'action du traitement combiné.

Pour tester l'applicabilité de cette association médicamenteuse à l'homme, l'équipe a traité des cellules isolées de cartilage articulaire humain avec αKLOTHO et TGFβR2. Les concentrations de molécules impliquées dans la prolifération cellulaire, la formation de la matrice extracellulaire et l'identité des cellules cartilagineuses ont toutes augmenté.

« Ce n’est pas la même chose que de montrer comment ces médicaments affectent l’articulation du genou chez l’homme, mais nous pensons que c’est un bon signe que cela pourrait potentiellement fonctionner pour les patients », déclare Martinez-Redondo.

L'équipe de recherche prévoit de développer davantage le traitement, notamment en étudiant si les molécules solubles des protéines αKLOTHO et TGFβR2 peuvent être administrées directement, plutôt que par l'intermédiaire de particules virales. Elle étudiera également si l'association de médicaments peut prévenir le développement de l'arthrose avant l'apparition des symptômes.

« Nous pensons que cela pourrait être un traitement viable pour l’arthrose chez l’homme », déclare Pedro Guillen, directeur de la Clinica CEMTRO et co-auteur correspondant.

Les autres auteurs étaient Chao Wang, Javier Prieto, Masakazu Kurita, Fumiyuki Hatanaka, Cuiqing Zhong, Reyna Hernandez-Benitez, Tomoaki Hishida, Takashi Lezaki, Akihisa Sakamoto, Amy Nemeth, Yuriko Hishida, Concepcion Rodriguez Esteban, Kensaku Shojima, Pradeep Reddy, Ling Huang et Maxim Shokhirev de Salk ; Noah Davidson et George Church de l'Université Harvard ; Estrella Nuñez-Delicado de l'Université Catholique San Antonio de Murcia ; Josep Campistol de l'Hôpital Clinique de Barcelone; Isabel Guillen-Vicente, Elena Rodriguez-Iñigo, Juan Manuel Lopez-Alcorocho, Marta Guillen-Vicente et Pedro Guillen-Garcia de la Clinique CEMTRO ; et Guang-Hui Liu de l'Académie chinoise des sciences.