Freiner le vieillissement

Freiner le vieillissement

Une nouvelle thérapie CRISPR/Cas9 peut supprimer le vieillissement, améliorer la santé et prolonger la durée de vie chez la souris, ouvrant la voie à une meilleure compréhension du vieillissement chez l'homme

LA JOLLA — Le vieillissement est un facteur de risque majeur pour de nombreuses maladies invalidantes, notamment les maladies cardiaques, le cancer et la maladie d'Alzheimer. Le besoin de thérapies anti-âge est donc d'autant plus urgent. Des chercheurs du Salk Institute ont mis au point une nouvelle thérapie génique pour ralentir le processus de vieillissement.

Les résultats, publiés le 18 février 2019 dans la revue Nature Medicine, mettent en lumière une nouvelle thérapie d'édition génomique CRISPR/Cas9 capable de supprimer le vieillissement accéléré observé chez les souris atteintes du syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford, une maladie génétique rare qui touche également les humains. Ce traitement apporte des informations importantes sur les voies moléculaires impliquées dans le vieillissement accéléré, ainsi que sur la manière de réduire les protéines toxiques par thérapie génique.

« Le vieillissement est un processus complexe au cours duquel les cellules commencent à perdre leur fonctionnalité. Il est donc essentiel pour nous de trouver des moyens efficaces d'étudier les facteurs moléculaires du vieillissement », explique Juan Carlos Izpisua Belmonte, professeur au laboratoire d'expression génétique de Salk et auteur principal de l'article. « La progéria est un modèle de vieillissement idéal, car elle nous permet de concevoir une intervention, de l'affiner et de la tester à nouveau rapidement. »

Avec un début précoce et une progression rapide, la progéria est l'une des formes les plus graves d'un groupe de maladies dégénératives causées par une mutation du gène LMNA. Les souris et les humains atteints de progéria présentent de nombreux signes de vieillissement, notamment des lésions de l'ADN, un dysfonctionnement cardiaque et une espérance de vie considérablement réduite. Le gène LMNA produit normalement deux protéines similaires à l'intérieur d'une cellule : la lamine A et la lamine C. La progéria transforme la production de lamine A en progérine. La progérine est une forme raccourcie et toxique de la lamine A qui s'accumule avec l'âge et est exacerbée chez les personnes atteintes de progéria.

« Notre objectif était de réduire la toxicité de la mutation du gène LMNA, responsable de l'accumulation de progérine dans la cellule », explique Hsin-Kai Liao, co-auteur principal et chercheur au laboratoire d'Izpisua Belmonte. « Nous avons estimé que la progéria pouvait être traitée par une perturbation ciblée de la lamine A et de la progérine par CRISPR/Cas9. »

Les chercheurs ont utilisé le système CRISPR/Cas9 pour administrer la thérapie génique dans les cellules du modèle murin progéria exprimant Cas9. Un virus adéno-associé (VAA) contenant deux ARN guides synthétiques et un gène rapporteur a été injecté. L'ARN guide dirige la protéine Cas9 vers un emplacement spécifique de l'ADN où elle peut effectuer une coupure pour rendre la lamine A et la progérine non fonctionnelles, sans perturber la lamine C. Le rapporteur permet aux chercheurs de suivre les tissus infectés par le VAA.

Deux mois après l'administration du traitement, les souris étaient plus fortes et plus actives, et leur santé cardiovasculaire s'était améliorée. Elles présentaient une diminution de la dégénérescence d'un vaisseau sanguin artériel majeur et un retard de l'apparition de la bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque), deux problèmes fréquemment observés chez les personnes atteintes de progéria et les personnes âgées. Globalement, les souris atteintes de progéria traitées présentaient des niveaux d'activité similaires à ceux des souris normales et leur espérance de vie avait augmenté d'environ 25 %.

« Une fois que nous aurons amélioré l’efficacité de nos virus pour infecter une large gamme de tissus, nous sommes convaincus que nous serons en mesure d’augmenter encore la durée de vie », déclare Pradeep Reddy, chercheur postdoctoral au laboratoire d’Izpisua Belmonte et auteur de l’article.

Pris dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que le ciblage de la lamine A et de la progérine à l'aide d'un système CRISPR/Cas9 peut améliorer considérablement la santé physiologique et la durée de vie des souris atteintes de progéria. Ces résultats apportent une nouvelle compréhension significative de la manière dont les scientifiques pourraient à terme cibler les facteurs moléculaires du vieillissement chez l'homme.

Les efforts futurs viseront à accroître l'efficacité de la thérapie et à l'affiner pour une utilisation humaine. Il n'existe actuellement aucun remède contre la progéria ; les symptômes sont donc pris en charge et les complications traitées dès leur apparition.

« C'est la première fois qu'une thérapie d'édition génique est appliquée au traitement du syndrome de progéria », déclare Izpisua Belmonte, titulaire de la chaire Roger-Guillemin. « Elle nécessitera quelques améliorations, mais ses effets indésirables sont bien moindres que ceux des autres options disponibles. Il s'agit d'une avancée prometteuse pour le traitement de la progéria. »

Parmi les autres auteurs figuraient Ergin Beyret, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Yunpeng Fu et Galina Erikson du Institut Salk pour les études biologiques.

Le travail a été financé par la Fondation Catharina, la Muscular Dystrophy Association, NIH-NCI CCSG : P30 014195, le Helmsley Trust, la Progeria Research Foundation, l'Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), la Fundacion Dr. Pedro Guillen, la Fondation caritative G. Harold et Leila Y. Mathers, la Fondation Glenn et la Fondation Moxie.

DOI: 10.1038/s41591-019-0343-4