8 novembre 2005
La Jolla, Californie – Une tournure inattendue d’une découverte rapportée il y a seulement deux mois pourrait améliorer considérablement notre compréhension des origines moléculaires du diabète.
Des scientifiques du Salk Institute for Biological Studies ont ensuite annoncé la découverte d'un commutateur cellulaire clé qui ordonne au foie de produire davantage de glucose lorsque la glycémie est basse. Leur article a été publié dans Nature.
Dans le numéro de novembre de Cell Metabolism, ils rapportent que ce même interrupteur limite sa propre activité pour empêcher la quantité de glucose produite de dépasser les niveaux sains.
« Ce réglage précis et crucial fait défaut chez les diabétiques », explique Marc Montminy, professeur aux Laboratoires de biologie peptidique de la Fondation Clayton de l'institut. « Lorsque l'on mesure la glycémie des patients diabétiques le matin ou après un jeûne, on constate que leur glycémie est très élevée, car l'organisme est incapable de contrôler la production de glucose », ajoute-t-il.
Deux hormones aux effets opposés – l’insuline et le glucagon – agissent ensemble pour maintenir un niveau constant de glucose circulant dans notre circulation sanguine, afin de fournir un apport énergétique constant et facilement disponible aux cellules de notre corps.
Juste après un repas, lorsque les niveaux de nutriments dans le sang sont élevés, le pancréas libère de l'insuline, qui indique aux cellules musculaires et hépatiques de stocker du glucose pour une utilisation ultérieure. De plus, l'insuline stimule la production de graisse et inhibe la production de glucose par le foie.
Cependant, le soir ou entre les repas, lorsque les réserves de glucose diminuent, le pancréas libère du glucagon dans le sang, signalant à l'organisme d'activer le brûleur de graisse. Mais même pendant le sommeil, notre cerveau dépend uniquement du glucose comme carburant. Pour assurer un bon approvisionnement énergétique au cerveau, le foie fabrique du glucose pendant le sommeil ou à jeun.
En réponse à une hypoglycémie, le signal du glucagon actionne un interrupteur qui déclenche la production de glucose dans les cellules hépatiques. Cet interrupteur est une protéine appelée TORC2 qui, activée par le glucagon, active l'expression des gènes nécessaires à la production de glucose à partir de zéro.
Parallèlement, TORC2 se met en place pour être rapidement désactivé lorsque la glycémie commence à augmenter. « Nous avons été très surpris de constater que l'activation de TORC2 rend le foie plus sensible à l'insuline, lui permettant ainsi de réagir plus efficacement à une glycémie élevée », explique Seung-Hoi Koo, chercheur associé à Salk et co-auteur de l'étude, également affilié à la faculté de médecine de l'université Sungkyunkwan en Corée.
TORC2 agit en augmentant la quantité d'une protéine appelée IRS2 (substrat du récepteur de l'insuline 2), principalement dans les cellules hépatiques et pancréatiques. L'IRS2 agit comme un pont moléculaire entre le récepteur de l'insuline et les cibles en aval de la voie de signalisation de l'insuline. Grâce à une plus grande quantité d'IRS2 disponible, les cellules hépatiques peuvent réagir à de faibles quantités d'insuline et cesser de produire du glucose.
Les souris dépourvues du gène IRS2 sont sévèrement diabétiques, car le signal de l'insuline ne peut pas passer. Cependant, lorsque les scientifiques de Salk les ont traitées par thérapie génique leur apportant le gène manquant pour l'IRS2, une glycémie normale a été rétablie en une semaine.
« Comprendre la régulation de la sensibilité à l'insuline représente un défi majeur dans le domaine du diabète », explique Gianluca Canettieri, co-auteur et ancien chercheur à Salk, aujourd'hui à l'Université de Rome « La Sapienzia », en Italie. « Je pense que cette découverte pourrait avoir des implications importantes pour la thérapie humaine », ajoute-t-il.
Les autres co-auteurs de l'article sont Rebecca Berdeaux, Jose Heredia, Susan Hedrick et Xinmin Zhang, tous du Salk Institute for Biological Studies.
Le Salk Institute for Biological Studies, situé à La Jolla, en Californie, est une organisation indépendante à but non lucratif dédiée aux découvertes fondamentales en sciences de la vie, à l'amélioration de la santé humaine et à la formation des futures générations de chercheurs. Le Dr Jonas Salk, dont le vaccin contre la polio a pratiquement éradiqué la poliomyélite en 1955, a ouvert l'Institut en 1965 grâce à un don foncier de la ville de San Diego et au soutien financier de la March of Dimes.
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