Emplacement, emplacement, emplacement : la membrane cellulaire facilite
Interactions entre les protéines RAS

Localisation, localisation, localisation : la membrane cellulaire facilite les interactions entre les protéines RAS

Les scientifiques de Salk découvrent comment les protéines RAS se lient et sont détruites, ce qui pourrait améliorer les thérapies contre le cancer

LA JOLLA — De nombreux médicaments anticancéreux ne parviennent pas à cibler efficacement les gènes cancéreux les plus fréquemment mutés chez l'homme, appelés RAS. Aujourd'hui, le professeur Salk Geoffrey Wahl et une équipe de scientifiques ont découvert pour la première fois des détails sur la façon dont le RAS normal interagit avec le RAS muté et d'autres protéines dans les cellules vivantes. Les résultats, publiés dans Actes de l'Académie nationale des sciences le 18 mai 2020, pourrait contribuer au développement de meilleures thérapies contre le cancer ciblant le RAS.

« Les protéines RAS sont étudiées depuis des décennies car le gène RAS est modifié (muté) dans de nombreux cancers, mais il reste encore de nouvelles choses à apprendre à mesure que nous développons des outils plus sophistiqués pour étudier le problème », explique Wahl, co-auteur correspondant, professeur au Laboratoire d'expression génétique de Salk et titulaire de la chaire Daniel et Martina Lewis. « Nous avons identifié un nouveau mécanisme de régulation de l'activité de l'enzyme RAS qui contribuera à éclairer les stratégies thérapeutiques visant à inhiber les protéines RAS mutées impliquées dans le cancer. »

La famille des gènes RAS contribue à réguler la communication (« signalisation ») et la croissance cellulaires. Cependant, des recherches antérieures suggèrent que les gènes RAS mutés diffèrent des gènes RAS normaux dans leur capacité à réguler les processus qui stimulent la croissance tumorale dans de nombreux types de cancer, dont la majorité des cancers du pancréas. Les scientifiques tentent depuis longtemps de cibler l'activité RAS liée au cancer, mais cela s'est avéré très difficile. Les efforts visant à comprendre avec quelles protéines les gènes RAS normaux et mutés interagissent dans la cellule ont également donné des réponses contradictoires en raison de la difficulté de reproduire l'environnement cellulaire en éprouvette. Et si des études antérieures ont suggéré que les protéines RAS normales peuvent se lier aux protéines RAS mutées pour inhiber la croissance tumorale, la manière exacte dont ces interactions se produisent restait inconnue.

« Nous avons amélioré un système existant technologie génétique développée par notre laboratoire« Cela nous permet d'étudier instantanément les interactions entre les protéines RAS dans les cellules vivantes », explique Yao-Cheng (Leo) Li, scientifique du projet Salk qui a dirigé cette étude. « La clé pour comprendre la fonction de RAS est de pouvoir analyser avec précision les interactions entre les protéines sur la membrane cellulaire. Cette nouvelle technologie nous permet d'y parvenir. »

Comme pour observer une équipe de football exécuter sans effort une action complexe, l'équipe a utilisé son outil génétique performant (qui permet aux protéines en interaction de s'illuminer, comme des lucioles) pour étudier comment RAS interagissait avec d'autres protéines, ainsi qu'avec sa forme mutée, dans des cellules vivantes. Ils ont découvert qu'une proximité étroite sur la membrane cellulaire était nécessaire pour qu'une protéine RAS interagisse avec d'autres protéines RAS, un comportement que l'équipe a baptisé « membrasser aassociation factivé iInteractions (MAFI). La membrane cellulaire est nécessaire aux interactions du RAS avec lui-même et avec d'autres protéines situées au même endroit sur la membrane cellulaire. C'est pourquoi de telles interactions n'avaient pas été observées auparavant dans les études en éprouvette.

L'équipe a également découvert de manière inattendue un nouveau mécanisme de régulation de la quantité de protéines RAS dans la cellule. Ils ont découvert qu'en positionnant sur la membrane un petit fragment d'une protéine interagissant fortement avec RAS, MAFI permettrait à cette protéine de se lier très étroitement à RAS, ce qui pourrait mieux inhiber la fonction de RAS, créant ainsi un complexe RAS inactif. La cellule dispose d'un mécanisme de détection et d'élimination des complexes RAS inactifs grâce à de petites structures appelées lysosomes qui effectuent ce « nettoyage ». La cellule étant morte suite à l'élimination des protéines RAS, cette découverte inattendue pourrait contribuer au développement de nouveaux traitements contre le cancer.

« Ces résultats définissent de nouveaux mécanismes de régulation de la signalisation RAS », explique Nikki Lytle, auteure de l'article et chercheuse postdoctorale Salk. « Cela fournit un modèle inattendu de suppression de RAS, qui pourrait conduire à de nouvelles stratégies pour cibler les RAS mutés à l'avenir. »

À l’avenir, les chercheurs espèrent que leur découverte pourra être utilisée pour développer une nouvelle classe de thérapies ciblant le RAS, qui pourraient nécessiter l’administration de médicaments par le biais d’approches de pointe impliquant des nanoparticules ou des virus capables de cibler les cellules malignes.

Parmi les autres auteurs figuraient Luke Wang de Salk ; Seth T. Gammon, Margie N. Sutton, Robert C. Bast, Jr. et David Piwnica-Worms du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ; Tikvah K. Hayes et Channing J. Der de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ; et Frank McCormick de l'Université de Californie à San Francisco.

Le travail a été financé par une subvention de base du Salk Cancer Center (CA014195), la Fondation Susan G. Komen (SAC110036), un NIH/National Cancer Institute (R35 CA197687), le Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), la Fondation Freeberg, Greenfields, Sorrento Biosciences et Genentech.

DOI: 10.1073 / pnas.2000848117