Las dos caras de Mdmx: por qué algunos tumores no responden a la radiación y la quimioterapia

6 de Julio de 2009

Las dos caras de Mdmx: por qué algunos tumores no responden a la radiación y la quimioterapia

6 de Julio de 2009

LA JOLLA, CA—Un sistema estrictamente controlado de controles y equilibrios asegura que un poderoso supresor de tumores llamado p53 mantenga un control estricto sobre el crecimiento celular descontrolado, pero no cause estragos en las células sanas. En su último estudio, los científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos sugieren cuán finamente ajustado está el sistema y cuán poco se necesita para inclinar la balanza.

Cuando no se les provoca, al menos dos reguladores negativos, las proteínas relacionadas Mdm2 y Mdmx, evitan que p53 libere su poder para matar. Pero los investigadores de Salk descubrieron que aumentar ligeramente la cantidad de Mdmx disponible, que se apodera de p53 y la vuelve inactiva, hizo que los ratones fueran notablemente resistentes a los efectos nocivos de la radiación, pero muy susceptibles al desarrollo de linfomas inducidos por oncogenes.

“Nuestros experimentos enfatizan cuán sutil y precario es el equilibrio”, dice el investigador postdoctoral y primer autor Yunyuan V. Wang. "Un ligero cambio de equilibrio y los ratones sobreviven al equivalente de Chernobyl, pero tienen un gran problema cuando se activa un oncogén".

Sus hallazgos, que se publicarán en la edición de julio de la revista Cáncer de células, podría explicar por qué algunos tumores no responden a la radiación o la quimioterapia y proporcionar nuevas rutas para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.

Como un poderoso supresor de tumores, p53 activa genes que detienen la división celular para dar tiempo a la reparación del ADN dañado o, cuando todos los intentos de rescate resultan inútiles, para evitar que las células con defectos genéticos se dividan, ya que esto impulsaría el desarrollo de cáncer. En consecuencia, antes de que cualquier célula tumoral pueda comenzar a proliferar deliberadamente, necesita escapar del puño de hierro de p53.

“De una forma u otra, la función de p53 se ve comprometida en todos los cánceres. O p53 en sí está mutado o hay un problema con una de las proteínas que regulan la actividad de p53”, dice el líder del estudio. Geoffrey M. Wahl, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Expresión Génica. “Nuestra esperanza es que podamos desarrollar fármacos de molécula pequeña que activen p53 en aquellos tumores en los que todavía es funcional pero está inactivado por uno de sus reguladores negativos”.

En un estudio anterior, Wahl y su equipo descubrieron que Mdm2 y Mdmx cooperan para evitar que p53 se active, siendo Mdm2 el principal responsable de degradar p53, mientras que Mdmx es más eficaz para evitar que p53 active los genes. Pero cómo p53 se deshace de sus reguladores negativos cuando las células experimentan una de las innumerables tensiones que activan p53 ha sido un tema de mucha discusión.

Un punto de vista sostiene que después de que ocurre el daño en el ADN, las enzimas modifican directamente p53 y que esas modificaciones cambian la estructura de p53 de tal manera que ni Mdm2 ni Mdmx pueden unirse. En un escenario alternativo, las mismas enzimas, quinasas que unen grupos fosfato a las proteínas, modifican los reguladores negativos, acelerando su degradación y liberando a p53 de sus antagonistas. Por supuesto, bien puede ser que ambos puntos de vista sean correctos, pero la medida en que cada uno contribuye al control de p53 sigue siendo una pregunta importante sin respuesta.

Para llegar al fondo de la disputa, Wang diseñó genéticamente ratones para eliminar tres sitios clave de fosforilación en Mdmx. “Las mutaciones estabilizan Mdmx y, como resultado, observamos una actividad basal consistentemente más baja de p53. Sorprendentemente, no observamos un aumento en la formación espontánea de tumores”, dice. "En ausencia de un daño catastrófico en el ADN, estos bajos niveles de p53 fueron suficientes para suprimir la tumorigénesis".

Pero para advertir a las células o obligarlas a cometer suicidio frente a un daño irreparable, estos animales necesitan activar p53, que a su vez activa toda una gama de genes diana. "Los niveles de p53 activo aún aumentan", dice Wang, "pero nunca alcanzan el umbral crítico que se requiere para provocar una respuesta biológica".

Como resultado, estos animales se volvieron muy resistentes a los efectos nocivos de las altas dosis de radiación. Cuando se bombardeó con 10 Gy de irradiación, suficiente para eliminar todas las células madre sanguíneas en la médula ósea de ratones normales, los ratones mutantes que no pudieron activar completamente p53 experimentaron solo una modesta caída en el recuento sanguíneo. El otro efecto notable fue un encanecimiento prematuro de su pelaje.

“Tanto la radiación como la quimioterapia se usan comúnmente para el tratamiento del cáncer y actúan induciendo daño en el ADN y la posterior muerte celular a través de p53. Como tal, es más probable que los tumores que retienen p53 normal respondan al tratamiento, mientras que los tumores que tienen una vía p53 defectuosa a menudo responden menos”, dice Wahl. Idealmente, queremos encontrar un objetivo terapéutico, como MDM2 o MDMX, que aumente la actividad de p53 en las células tumorales y tenga un impacto mínimo en otras funciones vitales como la hematopoyesis”.

Dado que p53 también protege contra la proliferación de células caprichosas causada por oncogenes como c-myc, los investigadores activaron permanentemente c-myc en el linaje de células B para imitar los linfomas de Burkitt endémicos humanos. Observaron que los ratones con Mdmx defectuoso desarrollaron linfomas muy agresivos a una edad muy temprana. Por lo tanto, el control de Mdmx es fundamental para equilibrar la gravedad de la respuesta a los agentes que dañan el ADN, al mismo tiempo que previene la inducción de cáncer por oncogenes activados.

Los investigadores que contribuyeron al trabajo incluyen al científico del personal Mathias Leblanc, Ph.D. y el investigador postdoctoral Mark Wade, Ph.D., en el Laboratorio de Expresión Génica y el profesor Aart G. Jochemsen, Ph.D. en el Centro Médico de la Universidad de Leiden, Países Bajos.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos: El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y los trastornos cardiovasculares mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.