Un solo gen controla el desfase horario

Un solo gen controla el desfase horario

Investigadores de Salk descubren un gen maestro responsable de los ciclos de sueño y vigilia, ofreciendo esperanza para un medicamento que podría ayudar a restablecer el sueño

LA JOLLA – Científicos del Salk Institute for Biological Studies han identificado un gen que regula los ritmos de sueño y vigilia.

El descubrimiento de la función de este gen, llamado Lhx1, brinda a los científicos una diana terapéutica potencial para ayudar a los trabajadores por turnos de noche o a los viajeros con jet lag a adaptarse más rápidamente a las diferencias horarias. Los resultados, publicados en eLife, puede señalar estrategias de tratamiento para problemas de sueño causados por una variedad de trastornos.

“Es posible que la gravedad de muchas demencias provenga de las alteraciones del sueño”, afirma Satchidananda Panda, profesor asociado de Salk que dirigió el equipo de investigación. “Si podemos restaurar el sueño normal, podemos abordar la mitad del problema”.”

Cada célula del cuerpo tiene un “reloj”: una abundancia de proteínas que bajan o suben rítmicamente a lo largo de aproximadamente 24 horas. El reloj maestro responsable de establecer estos ritmos circadianos cíclicos y mantener a todas las células del cuerpo sincronizadas es el núcleo supraquiasmático (NSQ), una región pequeña y densamente poblada de unas 20.000 neuronas alojada en el hipotálamo del cerebro.

Más que en otras áreas del cerebro, las neuronas del SCN están en comunicación estrecha y constante entre sí. Esta interacción cercana, combinada con la exposición a la luz y a la oscuridad a través de circuitos visuales, mantiene este reloj maestro sincronizado y permite que las personas mantengan esencialmente el mismo horario todos los días. El fuerte acoplamiento de estas células también ayuda a hacerlas colectivamente resistentes al cambio. La exposición a la luz restablece menos de la mitad de las células del SCN, lo que resulta en largos períodos de jet lag.

Un péptido responsable de la comunicación celular en el cerebro, Vip (verde), se reduce en los cerebros de ratones que tienen poco o nada de Lhx1 (derecha).

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

En el nuevo estudio, los investigadores alteraron los ciclos de luz y oscuridad en ratones y compararon los cambios en la expresión de miles de genes en el SCN con otros tejidos de ratones. Identificaron 213 cambios en la expresión génica que eran exclusivos del SCN y se centraron en 13 de ellos que codificaban para moléculas que activan y desactivan otros genes. De esos, solo uno fue suprimido en respuesta a la luz: Lhx1.

“Nadie había imaginado que Lhx1 pudiera estar tan intrínsecamente involucrado en la función del SCN”, dice Shubhroz Gill, investigador postdoctoral y co-primer autor del artículo. Lhx1 es conocido por su papel en el desarrollo neuronal: es tan importante que los ratones sin el gen no sobreviven. Pero esta es la primera vez que se identifica como un regulador maestro de los genes del ciclo luz-oscuridad.

Al registrar la actividad eléctrica en el SCN de animales con cantidades reducidas de la proteína Lhx1, los investigadores observaron que las neuronas del SCN no estaban sincronizadas entre sí, a pesar de mostrar ritmos individuales.

“Todo se trataba de comunicación: las neuronas no se comunicaban entre sí sin esta molécula”, dice Ludovic Mure, investigador postdoctoral y uno de los autores del artículo. El siguiente paso en el trabajo será comprender exactamente cómo Lhx1 afecta la expresión de los genes que crean esta sincronía.

Al estudiar una versión en ratones del desfase horario —un cambio de 8 horas en su ciclo día-noche—, los científicos descubrieron que aquellos con poca o ninguna Lhx1 se readaptaban mucho más rápido al cambio que los ratones normales. Esto sugiere que, debido a que estas neuronas están menos sincronizadas entre sí, pueden cambiar más fácilmente a un nuevo horario, aunque les resulta difícil mantener ese horario, dice Panda.

Estos ratones también mostraron una actividad reducida de ciertos genes, incluido uno que crea el péptido intestinal vasoactivo o Vip, una molécula que desempeña un papel importante en el desarrollo y como hormona en el intestino y la sangre. En el cerebro, el Vip afecta la comunicación celular, pero hasta ahora nadie sabía que Lhx1 lo regulaba, dice Panda. Curiosamente, el equipo también descubrió que la adición de Vip restauró la sincronía celular en el SCN.

“Este enfoque nos ayudó a cerrar esa brecha de conocimiento y a demostrar que Vip es una proteína muy importante, al menos para el SCN”, dice Panda. “Puede compensar la pérdida de Lhx1”.”

Por otro lado, reducir el VIP podría ser otra forma de tratar el jet lag. El VIP podría ser un objetivo farmacológico incluso más fácil en comparación con Lhx1 porque el VIP se secreta desde las células en lugar de estar dentro de ellas, dice Panda. “Si encontramos un fármaco que bloquee el receptor de VIP o descomponga el VIP de alguna manera, entonces quizás eso nos ayude a restablecer el reloj mucho más rápido”, añade.

Los nuevos resultados acercan al grupo un paso más a su objetivo de crear terapias regenerativas celulares que restauren el SCN y mejoren los problemas del sueño. Los científicos han puesto a disposición sus datos de expresión génica a través de una interfaz web consultable en http://scn.salk.edu, dando a otros investigadores una forma útil de explorar el efecto de la luz y la oscuridad en los genes del SCN y otros tejidos.

Otros investigadores del estudio fueron Megumi Hatori, ahora en la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio en Tokio, y Martyn Goulding y Dennis D.M. O’Leary de Salk.

El trabajo fue apoyado por becas de La Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, Messinger Vida Saludable, la Fundación Fyssen y Catharina, la Fundación Mary K. Chapman, La Fundación Benéfica Leona M. y Harry B. Helmsley, la Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Hearst y el Fundación Glenn.

Acerca del Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más destacadas del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Enfocados tanto en el descubrimiento como en la mentoría de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk hacen contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal, y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos Premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por Jonas Salk, MD, pionero de la vacuna contra la polio, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.