Enero 10, 2018

Los científicos de Salk frenan el crecimiento de las células cancerosas al bloquear el acceso a nutrientes clave

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Los científicos de Salk frenan el crecimiento de las células cancerosas al bloquear el acceso a nutrientes clave

LA JOLLA—Los investigadores de Salk han descubierto cómo frenar el crecimiento de las células cancerosas bloqueando el acceso de las células a ciertos nutrientes. El enfoque, detallado en un nuevo artículo publicado hoy en Naturaleza, aprovechó el conocimiento sobre cómo las células sanas utilizan un ciclo de 24 horas para regular la producción de nutrientes y se probó en tumores cerebrales de glioblastoma en ratones.

“Cuando bloqueamos el acceso a estos recursos, las células cancerosas mueren de hambre, pero las células normales ya están acostumbradas a esta restricción, por lo que no se ven afectadas”, dice. panda satchidananda, profesor del Laboratorio de Biología Reguladora del Instituto Salk y autor principal del artículo.

Se sabe que el ciclo circadiano, el reloj intrínseco que existe en todos los seres vivos, ayuda a controlar cuándo las células individuales producen y usan nutrientes, entre muchas otras funciones. Los científicos descubrieron previamente que las proteínas conocidas como REV-ERBα y REV-ERBβ son responsables de activar y desactivar la capacidad de las células para sintetizar grasas, así como su capacidad para reciclar materiales, un proceso llamado autofagia, a lo largo del día. En las células sanas, se permite que ocurra la síntesis de grasa y la autofagia durante aproximadamente 12 horas al día cuando los niveles de proteína REV-ERB permanecen bajos. El resto del tiempo, los niveles más altos de las proteínas REV-ERB bloquean los procesos para que las células no se inunden con una síntesis excesiva de grasas y nutrientes reciclados. En el pasado, los investigadores desarrollaron compuestos para activar REV-ERB con la esperanza de detener la síntesis de grasa para tratar ciertas enfermedades metabólicas.

A la izquierda, se muestran células tumorales antes del tratamiento con un fármaco para activar el reloj circadiano. A la derecha, un número muy reducido de células tumorales después del tratamiento farmacológico. El color verde a la derecha indica células moribundas.
A la izquierda, se muestran células tumorales antes del tratamiento con un fármaco para activar el reloj circadiano. A la derecha, un número muy reducido de células tumorales después del tratamiento farmacológico. El color verde a la derecha indica células moribundas.

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Crédito: Instituto Salk

Panda y sus colegas se preguntaron si la activación de REV-ERB retrasaría el crecimiento del cáncer, ya que las células cancerosas dependen en gran medida de los productos de la síntesis de grasas y la autofagia para crecer.

“Mientras que la investigación actual sobre el cáncer estaba investigando las características/características establecidas del cáncer, decidimos explorar algo completamente nuevo”, dice la investigadora asociada Gabriele Sulli, la primera y coautora del artículo. “Dada la importancia del reloj circadiano en la regulación de muchos procesos celulares y fisiológicos, planteamos la hipótesis de que atacar el reloj circadiano con medicamentos puede abrir el camino a nuevas estrategias contra el cáncer. Este estudio es muy emocionante porque arroja luz sobre una nueva forma no caracterizada de tratar el cáncer con una toxicidad muy limitada”.

Agrega Panda: “Siempre hemos pensado en formas de detener la división de las células cancerosas. Pero una vez que se dividen, también tienen que crecer antes de poder dividirse de nuevo, y para crecer necesitan todas estas materias primas que normalmente escasean. Entonces, las células cancerosas diseñan estrategias para escapar de las limitaciones diarias del reloj circadiano”.

Aunque las células cancerosas contienen proteínas REV-ERB, de alguna manera permanecen inactivas. El equipo de Panda utilizó dos activadores de REV-ERB que ya se habían desarrollado, SR9009 y SR9011, en estudios sobre una variedad de células cancerosas, incluidas las de leucemia de células T, cáncer de mama, cáncer colorrectal, melanoma y glioblastoma. En cada línea celular, el tratamiento con los activadores REV-ERB fue suficiente para matar las células. El mismo tratamiento en células sanas no tuvo efecto. “La activación de REV-ERB pareció funcionar en todos los tipos de cáncer que probamos”, dice Panda. “Eso tiene sentido porque independientemente de dónde o cómo comenzó un cáncer, todas las células cancerosas necesitan más nutrientes y más materiales reciclados para construir nuevas células”.

Desde la izquierda: Gabriele Sulli, Matthew Kolar, Satchidananda Panda, Alan Saghatelian, Amy Rommel e Inder Verma
Desde la izquierda: Gabriele Sulli, Matthew Kolar, Satchidananda Panda, Alan Saghatelian, Amy Rommel e Inder Verma

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Crédito: Instituto Salk

Luego, Panda probó los medicamentos en un nuevo modelo de ratón de glioblastoma desarrollado recientemente por Inder Verma, profesor en el Laboratorio de Genética del Instituto Salk. Una vez más, los activadores de REV-ERB lograron eliminar las células cancerosas y detener el crecimiento del tumor, pero no parecían afectar al resto de las células de los ratones. Verma dice que los hallazgos no solo son emocionantes porque apuntan a los activadores REV-ERB existentes como posibles medicamentos contra el cáncer, sino también porque ayudan a arrojar luz sobre la importancia del vínculo entre el ciclo circadiano, el metabolismo y el cáncer.

“Todos estos son elementos fundamentales requeridos por todas las células vivas”, dice Verma. “Al afectar a los REV-ERB, llegas al corazón de cómo crecen y proliferan las células, pero también hay muchas otras formas de llegar a esto”.

Verma dice que su grupo está planeando estudios de seguimiento sobre cómo, exactamente, los activadores de REV-ERB alteran el metabolismo, así como si pueden afectar el metabolismo de las bacterias en el microbioma, la colección de microbios que viven en el intestino. El equipo de Panda espera estudiar el papel de otros genes y proteínas del ciclo circadiano en el cáncer.

Panda, Verma y coautor Alan Saghatelian, también profesor de Salk, son todos miembros del Salk Cancer Center, un centro de investigación básica del cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer.

Otros investigadores del estudio fueron Amy Rommel y Matthew J. Kolar del Instituto Salk; Xiaojie Wang y Maksim V. Plikus de la Universidad de California, Irvine; y Francesca Puca del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

El trabajo y los investigadores involucrados recibieron el apoyo de subvenciones de Worldwide Cancer Research, los Institutos Nacionales de Salud, Pew Charitable Trust, el Instituto Nacional del Cáncer, la Federación Estadounidense de Investigación sobre el Envejecimiento, la Fundación HN y Frances C. Berger, el Centro Glenn. para la Investigación del Envejecimiento, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, el Istituto Superiore di Sanità y AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro.

INFORMACIÓN DE LA PUBLICACIÓN

PERIODICO

Naturaleza

TÍTULO

La activación farmacológica de REV-ERB es letal en el cáncer y la senescencia inducida por oncogenes

AUTORES

Gabriele Sulli, Amy Rommel, Xiaojie Wang, Matthew J. Kolar, Francesca Puca, Alan Saghatelian, Maksim V. Plikus, Inder M. Verma, Satchidananda Panda

Áreas de investigación

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