Científicos de Salk y colegas descubren un mecanismo importante subyacente a la enfermedad de Alzheimer

Científicos de Salk y colegas descubren importante mecanismo subyacente a la enfermedad de Alzheimer

Los detalles de las vías neuronales destructivas deberían ayudar a mejorar las terapias farmacológicas.

LA JOLLA, CA—Enfermedad de Alzheimer afecta a más de 26 millones de personas en todo el mundo. Se prevé que se disparará a medida que los "baby boomers" envejezcan: se proyecta que casi 106 millones de personas tendrán la enfermedad para 2050. Afortunadamente, los científicos están logrando progresos en terapias. Una colaboración entre varias entidades de investigación, incluido el Salk Institute y el Sanford-Burnham Medical Research Institute, ha definido un mecanismo clave detrás del progreso de la enfermedad, lo que da esperanzas de que un nuevo fármaco modificado contra el Alzheimer sea efectivo.

En un estudio previo en 2009, Stephen F. Heinemann, profesor del Instituto Salk Laboratorio de Neurobiología Molecular, descubrió que un receptor nicotínico llamado Alfa-7 podría ayudar a desencadenar la enfermedad de Alzheimer. “Estudios previos expusieron una posible interacción entre los receptores nicotínicos Alfa-7 (α7Rs) con la beta amiloide, la proteína tóxica que se encuentra en las placas, característica distintiva de la enfermedad”, dice Gustavo Dziewczapolski, investigador del laboratorio de Heinemann. “Demostramos por primera vez, in vivo, que la unión de estas dos proteínas, α7Rs y beta amiloide, provoca efectos perjudiciales en ratones, similares a los síntomas observados en la enfermedad de Alzheimer”.”

Sus experimentos, publicados en El Journal of Neuroscience, con Dziewczapolski como primer autor, consistió en probar ratones inducidos con la enfermedad de Alzheimer con el gen de los receptores α7 y sin él. Descubrieron que, si bien ambos tipos de ratones desarrollaron placas, solo aquellos con receptores α7 mostraron las deficiencias asociadas con el Alzheimer.

Pero eso aún dejaba una pregunta clave: ¿Por qué? ¿Fue la combinación perjudicial?

En un artículo reciente publicado en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Heinemann y Dziewczapolski, aquí en el Instituto Salk, junto con Juan Piña-Crespo, Sara Sanz-Blasco, Stuart A. Lipton, del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham, y sus colaboradores, anunciaron que habían encontrado la respuesta en unas interacciones inesperadas entre las neuronas y otras células cerebrales.

Las neuronas se comunican enviando señales eléctricas y químicas entre sí a través de espacios llamados sinapsis. La mezcla bioquímica en las sinapsis se asemeja a un importante aeropuerto en un fin de semana festivo: está abarrotado, es complicado y extremadamente sensible a los aumentos y disminuciones del tráfico. Una de estas sustancias químicas de señalización es el glutamato, un neurotransmisor excitatorio, esencial para el aprendizaje y el almacenamiento de recuerdos. En el equilibrio adecuado, el glutamato forma parte del funcionamiento normal de las sinapsis neuronales. Pero las neuronas no son las únicas células del cerebro capaces de liberar glutamato. Los astrocitos, que alguna vez se pensó que eran simplemente pegamento celular entre neuronas, también liberan este neurotransmisor.

En esta nueva comprensión de la enfermedad de Alzheimer, existe una cascada de señalización celular, en la cual el beta amiloide estimula los receptores nicotínicos alfa 7, que activan a los astrocitos para que liberen glutamato adicional en la sinapsis, sobrecargándola con señales excitatorias (“ir”).

Esta liberación, a su vez, activa otro conjunto de receptores fuera de la sinapsis, llamados receptores extrasinápticos de N-metil-D-aspartato (eNMDARs), que deprimen la actividad sináptica. Desafortunadamente, los eNMDARs parecen deprimir excesivamente la función sináptica, lo que lleva a la pérdida de memoria y la confusión asociadas con el Alzheimer.

Ahora que el equipo ha logrado finalmente identificar los pasos de esta vía destructiva, la buena noticia es que un fármaco desarrollado por el Laboratorio Lipton, llamado NitroMemantine —una modificación del medicamento anterior para el Alzheimer, la memantina—, podría bloquear la entrada de los eNMDAR en la cascada.

“Gracias al esfuerzo conjunto de nuestros colegas y colaboradores, finalmente parece que tenemos un vínculo mecanicista claro entre un objetivo clave de la beta amiloide en el cerebro, los receptores nicotínicos Alpha7, que desencadena efectos dañinos posteriores asociados con el inicio y la progresión de la enfermedad de Alzheimer”, dice Dziewczapolski. “Esta es una clara demostración del valor de la investigación biomédica básica. El desarrollo de fármacos no puede avanzar sin conocer los detalles de las interacciones a nivel molecular y celular. Nuestra investigación reveló dos objetivos potenciales, los α7Rs y los eNMDARs, para futuras terapias que modifiquen la enfermedad, y que el Dr. Heinemann y yo esperamos que se traduzcan en un mejor tratamiento para los pacientes con Alzheimer”.”

Otros investigadores que participaron en el estudio fueron Maria Talantova, Xiaofei Zhang, Peng Xia, Mohd Waseem Akhtar, Shu-ichi Okamoto, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Alexander E. Pratt, Yeon-Joo Kang, Shichun Tu, Elena Molokanova, Gary Tong, Scott R. McKercher, James Parker, Emily A. Holland, Traci Fang-Newmeyer, Dongxian Zhang, Nobuki Nakanishi, H.-S. Vincent Chen y Rajesh Ambasudhan, del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham; Samuel Andrew Hires, del Instituto de Investigación Médica Howard Hughes; Herman Wolosker y Hagit Sason, del Instituto Tecnológico de Israel (Technion); Yuqiang Wang, de la Universidad de Jinan en China y del Instituto de Investigación Panorama en California; Loren H. Parsons, David G. Stouffer, Matthew W. Buczynski, Amanda Roberts, James P. Solomon, Evan T. Powers y Jeffery W. Kelly, del Instituto de Investigación Scripps; Sarah Michael y Eliezer Masliah, de la Facultad de Medicina de la UCSD.

Este trabajo fue financiado por la Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Defensa, Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, Asociación Americana del Corazón y el Ministerio de Educación y Ciencia de España.

Acerca del Instituto Salk de Estudios Biológicos:

El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más destacadas del mundo, donde un cuerpo docente de prestigio internacional investiga cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la formación de las futuras generaciones de investigadores, los científicos del Salk realizan contribuciones revolucionarias a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal, y otras disciplinas relacionadas.

Los logros del cuerpo docente han sido reconocidos con numerosos galardones, entre los que se incluyen premios Nobel y la pertenencia a la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el Dr. Jonas Salk, pionero en la vacuna contra la poliomielitis, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.