Protegiendo las células cerebrales con cannabinol

Protegiendo las células cerebrales con cannabinol

Científicos de Salk observan propiedades neuroprotectoras del cannabinol en moscas de la fruta e identifican análogos del cannabinol que podrían servir como prometedores tratamientos futuros para el traumatismo craneoencefálico, el Alzheimer y el Parkinson.

LA JOLLA—Uno de cada 10 individuos mayores de 65 años desarrolla un trastorno neurológico relacionado con la edad, como el Alzheimer o el Parkinson, pero las opciones de tratamiento siguen siendo escasas para esta población. Los científicos han comenzado a explorar si los cannabinoides —compuestos derivados de la planta de cannabis, como el conocido THC (tetrahidrocannabinol) y el CBD (cannabidiol)— podrían ofrecer una solución. Un tercer cannabinoide, menos conocido, llamado CBN (cannabinol), ha despertado recientemente el interés de los investigadores, quienes han empezado a explorar el potencial clínico de esta sustancia más suave y menos psicoactiva.

En un nuevo estudio, científicos del Instituto Salk ayudan a explicar cómo el CBN protege al cerebro contra el envejecimiento y la neurodegeneración, y luego utilizan sus hallazgos para desarrollar posibles terapias. Los investigadores crearon cuatro compuestos inspirados en el CBN que fueron más neuroprotectores que la molécula de CBN estándar, uno de los cuales fue muy eficaz en el tratamiento de lesiones cerebrales traumáticas en un modelo de mosca de la fruta Drosophila.

Los hallazgos, publicados en Biología Redox El 29 de marzo de 2024, se sugirió la promesa del CBN en el tratamiento de trastornos neurológicos como el traumatismo craneoencefálico, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y también se destacó cómo estudios adicionales de los efectos del CBN en el cerebro podrían inspirar el desarrollo de nuevas terapias para uso clínico.

“No solo el CBN tiene propiedades neuroprotectoras, sino que sus derivados tienen el potencial de convertirse en nuevas terapias para diversos trastornos neurológicos”, afirma el Profesor de Investigación. Pamela Maher, autor principal del estudio. “Pudimos identificar los grupos activos en el CBN que están realizando esa neuroprotección, luego mejorarlos para crear compuestos derivados que tengan una mayor capacidad neuroprotectora y una eficacia similar a la de los medicamentos”.”

Muchos trastornos neurológicos implican la muerte de células cerebrales llamadas neuronas, debido a la disfunción de sus mitocondrias productoras de energía. El CBN logra su efecto neuroprotector al prevenir esta disfunción mitocondrial, pero cómo exactamente el CBN hace esto, y si los científicos pueden mejorar las habilidades neuroprotectoras del CBN, ha permanecido sin aclararse.

El equipo de Salk encontró previamente que el CBN estaba modulando múltiples características de la función mitocondrial para proteger las neuronas contra una forma de muerte celular llamada oxitosis/feroptosis. Después de descubrir este mecanismo de actividad neuroprotectora del CBN, comenzaron a aplicar métodos académicos e industriales de descubrimiento de fármacos para caracterizar aún más e intentar mejorar esa actividad.

Primero, descompusieron el CBN en pequeños fragmentos y observaron cuáles de esos fragmentos eran los neuroprotectores más efectivos, analizando químicamente las propiedades del fragmento. Segundo, diseñaron y construyeron cuatro análogos de CBN novedosos —imitaciones químicas— en los que se amplificaron esos fragmentos, y luego los trasladaron a la detección de fármacos.

“Buscábamos análogos de CBN que pudieran entrar al cerebro de manera más eficiente, actuar más rápido y producir un efecto neuroprotector más fuerte que el propio CBN”, dice Zhibin Liang, primer autor e investigador postdoctoral en el laboratorio de Maher. “Los cuatro análogos de CBN en los que nos detuvimos tenían propiedades químicas medicinales mejoradas, lo cual fue emocionante y muy importante para nuestro objetivo de usarlos como terapéuticos”.”

Para probar las propiedades medicinales químicas de los cuatro análogos de CBN, el equipo los aplicó a cultivos de células nerviosas de ratón y humanas. Cuando iniciaron la oxitosis/feroptosis de tres maneras diferentes, descubrieron que cada uno de los cuatro análogos pudo 1) proteger a las células de la muerte y 2) tuvo habilidades neuroprotectoras similares en comparación con el CBN regular.

Los análogos exitosos fueron puestos a prueba en un modelo de mosca de la fruta Drosophila de lesión cerebral traumática. Uno de los análogos, CP1, fue especialmente efectivo en el tratamiento de la lesión cerebral traumática, produciendo la mayor tasa de supervivencia después del inicio de la condición.

“Nuestros hallazgos ayudan a demostrar el potencial terapéutico del CBN, así como la oportunidad científica que tenemos de replicar y refinar sus propiedades similares a las de un fármaco”, dice Maher. “¿Podríamos algún día administrar este análogo de CBN a jugadores de fútbol el día antes de un partido importante, o a sobrevivientes de accidentes automovilísticos al llegar al hospital? Estamos emocionados de ver cuán efectivos podrían ser estos compuestos para proteger el cerebro de daños mayores”.”

En el futuro, los investigadores continuarán evaluando y caracterizando estos análogos de CBN y refinando sus diseños químicos. También comenzarán a examinar más de cerca la neurodegeneración relacionada con la edad y los cambios en las células cerebrales, particularmente en las mitocondrias, y se preguntarán cómo podemos adaptar mejor estos compuestos similares a fármacos para promover la salud celular y prevenir la disfunción neuronal con la edad.

Otros autores incluyen a David Soriano-Castell y Wolfgang Fischer del Salk; y a Alec Candib y Kim Finley del Shiley Bioscience Center de la Universidad Estatal de San Diego.

El trabajo fue apoyado por el Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research del Salk Institute, la Bundy Foundation, la Shiley Foundation, los National Institutes of Health (R01AG067331, R21AG064287, R01AG069206, RF1AG061296, R21AG067334, NCI CCSG P30CA01495, NIA P30AG068635, S10OD021815) y el Helmsley Center for Genomic Medicine.

DOI: 10.1016/j.redox.2024.103138