Potenciando el ritmo circadiano

Potenciando el ritmo circadiano

El equipo de Salk es el primero en descubrir la proteína que controla la fuerza de los ritmos circadianos del cuerpo

LA JOLLA—Todos los días al mediodía, los niveles de genes y proteínas en todo el cuerpo son drásticamente diferentes a los de la medianoche. Las interrupciones en este ciclo de actividad fisiológica de 24 horas son la razón por la cual el desfase horario o una mala noche de sueño pueden alterar su apetito y patrones de sueño durante días, e incluso contribuir a afecciones como enfermedades cardíacas, trastornos del sueño y cáncer.

Ahora, los científicos del Instituto Salk y sus colaboradores han descubierto un jugador clave, una proteína llamada REV-ERBα, que controla la fuerza de este ritmo circadiano en los mamíferos. El descubrimiento es inusual en el campo, ya que la mayoría de los genes y proteínas circadianos solo cambian el tiempo o la duración del ciclo diario.

"Ya sea la 9.ª sinfonía de Beethoven en su estéreo o la sinfonía de los genes en nuestros cuerpos, ambas requieren volumen para ser escuchadas", dice el autor principal. ronald evans, director del Laboratorio de Expresión Génica de Salk, un Instituto Médico Howard Hughes investigador y titular de la Cátedra March of Dimes en Biología Molecular y del Desarrollo. "Nuestro trabajo reciente describe cómo REV-ERBα actúa como un conductor molecular que permite aumentar o disminuir el volumen o la actividad de miles de genes".

Al interrumpir solo el componente de amplitud, o fuerza, del ciclo circadiano, agrega Evans, fue suficiente para alterar los niveles hormonales, incluidos los que nos despiertan por la mañana. Esto significa que las personas con fluctuaciones de menor amplitud de los genes pueden sentirse planas y tener menos energía durante el día. Los resultados se describen en la edición del 26 de mayo de 2016 de Celular.

Investigaciones previas en el campo revelaron genes que se activan y desactivan a lo largo del día y mostraron cómo la alteración de estos genes circadianos puede cambiar el tiempo del ciclo y hacer que el ritmo circadiano sea más largo o más corto que 24 horas. En 2012, el grupo de Evans demostró que REV-ERBα se unía a muchos de estos genes circadianos y actuaba como un freno, afectando el momento en que se expresaban durante el día o la noche.

"Vimos que REV-ERBα interactuaba con todos estos genes relacionados con el ritmo circadiano", dice Xuan Zhao, investigador asociado en el laboratorio de Evans y primer autor del nuevo artículo. "Así que queríamos ver si tenía un papel más central en los ritmos circadianos".

En el nuevo trabajo, el equipo analizó los niveles y las características moleculares de REV-ERBα en el hígado de ratones durante todo el día. Descubrieron que después de que sus niveles alcanzaran su punto máximo durante el día, dos proteínas, CDK1 y FBXW7, interactuaron con REV-ERBα para ayudar a reducir sus niveles a un punto bajo a la mitad de la noche.

Cuando Evans y sus colegas se dirigieron a estas proteínas para bloquear la degradación de REV-ERBα en el hígado de los ratones, se suprimieron las fluctuaciones diarias normales en la expresión génica, pero el tiempo de los ciclos no se vio afectado. Curiosamente, la simple alteración de la amplitud de las oscilaciones de la expresión génica afectó profundamente el metabolismo, interrumpiendo los niveles de grasas y azúcares en la sangre.

"Este estudio proporciona pruebas moleculares convincentes de un papel clave del reloj circadiano en la regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos, y apunta a nuevas vías potenciales para la intervención terapéutica", dice Steve Kay, presidente del Instituto de Investigación Scripps, quien colaboró ​​con Evans en el trabajar.

La observación es la primera vez que los científicos descubren una forma de controlar la amplitud, en lugar del tiempo, del ciclo circadiano. Además, los ratones que carecían de REV-ERBα desarrollaron la enfermedad del hígado graso, lo que destaca la importancia de regular la intensidad del ciclo.

"Creemos que si tiene un ciclo circadiano 'débil', no puede obtener suficiente señal para afectar la fisiología", dice Zhao. “Por el contrario, tener un ciclo circadiano extra 'fuerte' probablemente no sería bueno. La evolución nos ha dado un ciclo circadiano de Ricitos de Oro, o 'perfecto', que es óptimo para nuestra salud”.

Los investigadores esperan investigar si los compuestos farmacológicos que bloquean CDK1 pueden tener el potencial para tratar las alteraciones del ritmo circadiano.

"Farmacológicamente, podemos manipular este sistema", dice Michael Downes, científico principal de Salk y coautor del artículo. “Cuanto más comprendamos cómo hacer esto, mejor podremos tratar las enfermedades metabólicas y los cánceres relacionados con el ciclo circadiano”.

Otros investigadores del estudio fueron Han Cho, Ling-Wa Chong, Katja Lamia, Sihao Liu, Annette R. Atkins, Ester Banayo y Ruth T. Yu del Instituto Salk; Tsuyoshi Hirota de la Universidad de California, San Diego; Xuemei Han y John R. Yates III de El Instituto de Investigación Scripps; y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de la Instituto Médico Howard Hughes, Los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Glenn para la Investigación Médica, La Fundación Benéfica Leona M. y Harry B. Helmsley, Ipsen/biomedida, La Fundación Lawrence Ellison, la Fundación de Investigación del Cáncer Samuel Waxman, Susan G. Komen, y la Fundación Glenn para la Investigación Médica.