Sábado, Abril 13, 2011
LA JOLLA, CA—Después de un siglo de estudiar las causas de la esquizofrenia, la condición incapacitante más persistente entre los adultos, la causa del trastorno sigue siendo desconocida. Ahora, las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) generadas a partir de pacientes esquizofrénicos han llevado a los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos un paso más cerca de una comprensión fundamental de los fundamentos biológicos de la enfermedad.
En su estudio, publicado en el número avanzado en línea del 13 de abril de 2011 de la revista Naturaleza, el equipo de Salk informa que las neuronas generadas a partir de estas iPSC derivadas de pacientes hicieron menos conexiones entre sí y que la loxapina, un fármaco antipsicótico comúnmente utilizado para tratar la esquizofrenia, restauró la conectividad neuronal en las neuronas iPSC de todos los pacientes.
"Esta es la primera vez que se modela una enfermedad mental compleja en células humanas vivas", dice el autor principal. fred gage, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Genética de Salk y titular de la Cátedra Vi and John Adler para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad. “Este modelo no solo nos brinda la oportunidad de observar neuronas vivas de pacientes con esquizofrenia e individuos sanos para comprender más sobre el mecanismo de la enfermedad, sino también para detectar medicamentos que puedan ser efectivos para revertirla”.
La esquizofrenia, que se define por una combinación de delirios paranoides, alucinaciones auditivas y disminución de la función cognitiva, afecta al uno por ciento de la población mundial, lo que corresponde a casi tres millones de personas solo en los Estados Unidos. La evidencia genómica acumulada indica que muchas combinaciones diferentes de lesiones genéticas, algunas de las cuales afectan la susceptibilidad a las influencias ambientales, pueden conducir a una variedad de signos y síntomas etiquetados colectivamente como esquizofrenia.
Las neuronas generadas a partir de iPSC derivadas de pacientes con esquizofrenia forman menos conexiones que las neuronas generadas a partir de personas sanas.
Imagen: Cortesía de la Dra. Kristen Brennand, Instituto Salk de Estudios Biológicos
“La esquizofrenia ejemplifica muchos de los desafíos de investigación que plantean los trastornos psiquiátricos complejos”, dice Gage. “Sin una comprensión básica de las causas y la fisiopatología del trastorno, carecemos de las herramientas para desarrollar tratamientos efectivos o tomar medidas preventivas”.
Intentando superar las limitaciones del pasado, como la accesibilidad limitada de las neuronas humanas y la dificultad de separar las influencias genéticas y ambientales, la investigadora postdoctoral y primera autora, Kristen Brennand, reprogramó en iPSC fibroblastos de piel de cuatro pacientes con esquizofrenia con antecedentes hereditarios de la enfermedad. Luego diferenció estas células en neuronas.
“Nadie sabe cuánto contribuye el medio ambiente a la enfermedad”, explica. "Al hacer crecer las neuronas en un plato, podemos eliminar el medio ambiente de la ecuación y comenzar a centrarnos en los problemas biológicos subyacentes".
Pero no fue hasta que Brennand usó un virus de la rabia modificado, desarrollado por los profesores de Salk Edward Callaway y John Young, para resaltar las conexiones entre las neuronas que pudo detectar diferencias entre las neuronas normales y las neuronas que se originan en pacientes con esquizofrenia. “Fue realmente reconfortante que, en la mayoría de los casos, estas neuronas 'esquizofrénicas' son, de hecho, indistinguibles de las normales”, dice ella.
El rastreador viral hizo evidente que las neuronas esquizofrénicas se conectaban con menos frecuencia entre sí y tenían menos proyecciones que crecían desde sus cuerpos celulares. Además, los perfiles de expresión génica identificaron casi 600 genes cuya actividad estaba mal regulada en estas neuronas; El 25 por ciento de esos genes habían estado implicados en la esquizofrenia antes.
Luego, Brennand administró una serie de medicamentos antipsicóticos recetados con frecuencia durante las últimas tres semanas de diferenciación neuronal para probar su capacidad para mejorar la conectividad. in vitro. Solo la loxapina, que al igual que todos los demás medicamentos para la esquizofrenia actualmente aprobados por la FDA, actúa sobre los receptores de dopamina en el cerebro, aumentó la capacidad de las neuronas para comunicarse y conectarse con sus vecinos. También afectó la actividad de cientos de genes.
“Estas drogas están haciendo mucho más de lo que pensábamos que estaban haciendo”, explica Brennand. “Pero ahora, por primera vez, tenemos un sistema modelo que nos permite estudiar cómo funcionan los fármacos antipsicóticos en neuronas vivas genéticamente idénticas de pacientes con resultados clínicos conocidos, y podemos comenzar a correlacionar los efectos farmacológicos con los síntomas”.
“Durante muchos años, la enfermedad mental ha sido considerada como una enfermedad social o ambiental, y muchos pensaron que si las personas afectadas simplemente solucionaban sus problemas, podrían superarlos”, dice Gage. “Lo que estamos mostrando son disfunciones biológicas reales en las neuronas que son independientes del medio ambiente”.
Los investigadores que contribuyeron al estudio incluyen a Anthony Simone, Jessica Jou, Chelsea Gelboin-Burkhart, Ngoc Tran, Sarah Sangar, Yan Li, Yanglin Mu y Diana Yu en el Laboratorio Gage; Gong Chen en el Departamento de Biología de la Universidad Estatal de Pensilvania; Shane McCarthy del Laboratorio Cold Spring Harbor en Cold Spring Harbor, Nueva York; y Jonathan Sebat en la Universidad de California, San Diego.
El trabajo fue financiado en parte por el Instituto de Medicina Regenerativa de California, la Fundación Lookout, la Fundación Mathers, la Fundación Helmsley y Sanofi-Aventis.
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