10 de agosto de 2017

Revelan nuevos tipos de células cerebrales

Los científicos de Salk y UC San Diego analizaron los patrones de metilación de las neuronas para encontrar nuevos subtipos

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Revelan nuevos tipos de células cerebrales

Los científicos de Salk y UC San Diego analizaron los patrones de metilación de las neuronas para encontrar nuevos subtipos

LA JOLLA—Bajo un microscopio, puede ser difícil notar la diferencia entre dos neuronas, las células cerebrales que almacenan y procesan la información. Por eso, los científicos han recurrido a métodos moleculares para tratar de identificar grupos de neuronas con diferentes funciones.

Ahora, el Instituto Salk y Universidad de California en San Diego Los científicos han perfilado, por primera vez, las modificaciones químicas de las moléculas de ADN en neuronas individuales, brindando la información más detallada hasta el momento sobre lo que hace que una célula cerebral sea diferente de su vecina. Este es un paso crítico para comenzar a identificar cuántos tipos de neuronas existen, lo que ha eludido a los neurocientíficos pero podría conducir a una comprensión mucho mejor sobre el desarrollo y la disfunción del cerebro. El metiloma de cada célula, el patrón de marcadores químicos formado por grupos metilo que tachonan su ADN, dio una lectura distinta que ayudó al equipo de Salk a clasificar las neuronas en subtipos. El trabajo aparece en la revista. Ciencia: de agosto 10, 2017.

Mirando más allá de la forma: el metiloma del ADN revela la identidad neuronal. Los tipos de neuronas corticales humanas se identifican por sus firmas de metilación de citosina. Cada tipo de neurona humana tiene un perfil de metilación de citosina distinto. Luo et al. usó un método de secuenciación de metilomas unicelulares recientemente desarrollado para estudiar la diversidad de neuronas corticales humanas y de ratón (puntos de colores en distintos grupos), ampliando los legendarios estudios de morfología neuronal (imagen de fondo) de Santiago Ramón y Cajal (1852-1934).

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Crédito: Instituto Salk/Jamie Simon

“Creemos que es bastante sorprendente que podamos separar un cerebro en células individuales, secuenciar sus metilomas e identificar muchos tipos de células nuevas junto con sus elementos reguladores de genes, los interruptores genéticos que hacen que estas neuronas sean distintas entre sí”, dice co- autor principal José Ecker, profesor y director del Laboratorio de Análisis Genómico de Salk e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

En el pasado, para identificar qué diferencia a los diferentes tipos de neuronas entre sí, los investigadores han estudiado los niveles de moléculas de ARN dentro de las células cerebrales individuales. Pero los niveles de ARN pueden cambiar rápidamente cuando una célula se expone a nuevas condiciones, o incluso a lo largo del día. Entonces, el equipo de Salk recurrió a los metilomas de las células, que generalmente son estables durante la edad adulta.

"Nuestra investigación muestra que podemos definir claramente los tipos neuronales en función de sus metilomas", dice margarita behrens, científico sénior del personal de Salk y coautor principal del nuevo artículo. "Esto abre la posibilidad de comprender qué hace que dos neuronas, que se encuentran en la misma región del cerebro y, por lo demás, se ven similares, se comporten de manera diferente".

Los científicos de Salk y UC San Diego identificaron los tipos de neuronas predichos por las firmas epigenómicas. La imagen muestra poblaciones de neuronas que expresan genes marcadores para subtipos de neuronas específicos: Tle4 (rojo), Sulf1 (verde) o ambos (amarillo).

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Crédito: Instituto Salk

El equipo comenzó su trabajo en cerebros humanos y de ratones centrándose en la corteza frontal, el área del cerebro responsable del pensamiento complejo, la personalidad, los comportamientos sociales y la toma de decisiones, entre otras cosas. Aislaron 3,377 neuronas de la corteza frontal de ratones y 2,784 neuronas de la corteza frontal de un ser humano fallecido de 25 años.

Luego, los investigadores utilizaron un nuevo método que desarrollaron recientemente llamado snmC-seq para secuenciar los metilomas de cada célula. A diferencia de otras células del cuerpo, las neuronas tienen dos tipos de metilación, por lo que el enfoque asignó ambos tipos, llamados metilación CG (para la secuencia de ADN que contiene los nucleótidos citosina y guanina) y metilación no CG.

Descubrieron que las neuronas de la corteza frontal del ratón se agrupaban en 16 subtipos según los patrones de metilación, mientras que las neuronas de la corteza frontal humana eran más diversas y formaban 21 subtipos. Las neuronas inhibitorias, aquellas que proporcionan señales de parada para los mensajes en el cerebro, mostraron patrones de metilación más conservados entre ratones y humanos en comparación con las neuronas excitatorias. El estudio también identificó subtipos únicos de neuronas humanas que nunca antes se habían definido. Estos resultados abren la puerta a una comprensión más profunda de lo que diferencia al cerebro humano del de otros animales.

“Este estudio abre una nueva ventana a la increíble diversidad de células cerebrales”, dice Eran Mukamel del Departamento de Ciencias Cognitivas de UC San Diego, coautor principal del trabajo.

A continuación, los investigadores planean expandir su estudio del metiloma para observar más partes del cerebro y más cerebros.

Desde la izquierda: Chongyuan Luo, Margarita Behrens, Joseph Ecker, Christopher Keown, Eran Mukamel
Desde la izquierda: Chongyuan Luo, Margarita Behrens, Joseph Ecker, Christopher Keown, Eran Mukamel.

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Crédito: Instituto Salk

"Hay cientos, si no miles, de tipos de células cerebrales que tienen diferentes funciones y comportamientos y es importante saber cuáles son todos estos tipos para comprender cómo funciona el cerebro", dice Chongyuan Luo, investigador asociado y coprimero de Salk autor del nuevo artículo, junto con el estudiante graduado de UC San Diego, Christopher Keown. "Nuestro objetivo es crear una lista de piezas de cerebros humanos y de ratones".

Una vez que esa "lista de piezas" esté completa, Ecker dice que también les gustaría comenzar a estudiar si los metilomas de las neuronas en personas con enfermedades cerebrales son diferentes a los de las personas sanas. "Si hay un defecto en solo el uno por ciento de las células, deberíamos poder verlo con este método", dice. "Hasta ahora, no hubiéramos tenido ninguna posibilidad de recoger algo en ese pequeño porcentaje de células".

Otros investigadores del estudio fueron Jingtian Zhou, Yupeng He, Rosa Castanon, Jacinta Lucero, Joseph Nery, Justin Sandoval, Brian Bui y Terrence Sejnowski del Instituto Salk; Junhao Li de UC San Diego; y Laurie Kurihara y Timothy Harkins de Swift Biociencias Inc.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de la Iniciativa NIH BRAIN, la Instituto Médico Howard Hughes, y la Los Institutos Nacionales de Salud.

INFORMACIÓN DE LA PUBLICACIÓN

PERIODICO

Ciencia:

TÍTULO

Los metilomas de una sola célula identifican subtipos neuronales y elementos reguladores en la corteza de los mamíferos

AUTORES

Chongyuan Luo, Christopher L. Keown, Laurie Kurihara, Jingtian Zhou, Yupeng He, Junhao Li, Rosa Castanon, Jacinta Lucero, Joseph R. Nery, Justin P. Sandoval, Brian Bui, Terrence J. Sejnowski, Timothy T. Harkins, Eran A. Mukamel, M. Margarita Behrens, Joseph R. Ecker

Áreas de investigación

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