Más de 3,000 interruptores epigenéticos controlan los ciclos hepáticos diarios

Más de 3,000 interruptores epigenéticos controlan los ciclos hepáticos diarios

Los hallazgos de Salk pueden ayudar a explicar las conexiones entre los horarios dietéticos y las enfermedades crónicas

LA JOLLA, CA—Cuando está oscuro y empezamos a quedarnos dormidos, la mayoría de nosotros pensamos que estamos cansados ​​porque nuestros cuerpos necesitan descansar. Sin embargo, los ritmos circadianos afectan a nuestros cuerpos no solo a escala global, sino también a nivel de órganos individuales e incluso genes.

Ahora, los científicos del Instituto Salk han determinado los interruptores genéticos específicos que sincronizan la actividad del hígado con el ciclo circadiano. Su hallazgo brinda una mayor comprensión de los mecanismos detrás de las condiciones que amenazan la salud, como el nivel alto de azúcar en la sangre y el colesterol alto.

“Sabemos que los genes en el hígado se activan y desactivan en diferentes momentos del día y están involucrados en el metabolismo de sustancias como la grasa y el colesterol”, dice panda satchidananda, coautor correspondiente del artículo y profesor asociado en Salk's Laboratorio de Biología Regulatoria. "Para comprender qué activa o desactiva esos genes, tuvimos que encontrar los interruptores".

Para su sorpresa, descubrieron que entre esos interruptores estaba la cromatina, el complejo proteico que empaqueta firmemente el ADN en el núcleo celular. Si bien la cromatina es bien conocida por el papel que desempeña en el control de los genes, anteriormente no se sospechaba que se viera afectada por los ciclos circadianos.

Miles de interruptores epigenéticos en el hígado controlan si los genes se activan o desactivan en respuesta a los ciclos circadianos. La figura ilustra los cambios diarios, cada seis horas, en cinco características diferentes de la cromatina asociadas con la expresión cronometrada de un gen (pista roja en la parte superior).

Imagen: Cortesía de Jamie Simon, Instituto Salk de Estudios Biológicos

Panda y sus colegas, incluidos José R. Ecker, titular de la Cátedra Salk International Council en Genética, informan sus resultados el 5 de diciembre de 2012 en El metabolismo celular.

En los últimos diez años, los científicos han comenzado a descubrir más sobre la relación entre los ciclos circadianos y metabolismo. Los ciclos circadianos afectan a casi todos los organismos vivos, incluidas las plantas, las bacterias, los insectos y los seres humanos.

“Se sabe desde principios del siglo XVIII que las plantas que se mantienen en la oscuridad todavía abren sus hojas en ciclos de 24 horas. De manera similar, los voluntarios humanos también mantienen ritmos circadianos en cuartos oscuros. Ahora estamos determinando los procesos regulatorios que controlan esas respuestas”, dice Ecker, quien recientemente fue elegido miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia por su trabajo sobre la genética de las células vegetales y humanas.

Panda ofrece un ejemplo de comportamiento humano influenciado por el ritmo circadiano que es dolorosamente familiar para todos los padres de recién nacidos: ¿Por qué los bebés se despiertan en medio de la noche? No es porque aún no estén “entrenados” en un horario regular, sino porque sus relojes circadianos internos ni siquiera se han desarrollado.

“Una vez que se desarrolla el reloj, el bebé puede dormir naturalmente toda la noche”, dice Panda. “En el otro extremo de la escala, las personas mayores con demencia tienen problemas para dormir porque su reloj biológico se ha degenerado”.

En el caso de los humanos y otros vertebrados, una estructura cerebral llamada núcleo supraquiasmático controla las respuestas circadianas. Pero también hay relojes en todo el cuerpo, incluidos nuestros órganos viscerales, que le indican a los genes específicos cuándo producir las proteínas de caballo de batalla que permiten funciones básicas en nuestros cuerpos, como producir glucosa para obtener energía.

En el hígado, los genes que controlan el metabolismo de las grasas y el colesterol se activan y desactivan en sincronía con estos relojes. Pero los genes no se activan y desactivan por sí mismos. Su actividad está regulada por el "epigenoma", un conjunto de moléculas que indican a los genes cuántas proteínas deben producir y, lo que es más importante desde el punto de vista circadiano, cuándo deben hacerlo.

“Sabemos que cuando comemos determina cuándo se activa o desactiva un gen en particular, por ejemplo, si comemos solo durante la noche, un gen que debería estar activado durante el día se activará durante la noche”, dice Panda.

Por ello, el epigenoma es de especial interés para la salud, ya que podemos controlar cuándo comemos. Un estudio anterior del laboratorio de Panda, publicado en mayo pasado en Cell Metabolism, sugirió que deberíamos observar un ayuno de 16 horas entre la cena y la mañana.

“En respuesta a los ciclos naturales, nuestro cuerpo ha evolucionado para producir glucosa durante la noche”, dice Panda. “Pero si además de eso comes, estás creando un exceso de glucosa y eso daña los órganos, lo que lleva a la diabetes. Es como sobrecargar la batería de un coche. Sucederán cosas malas”.

En resumen, si bien no podemos controlar con qué genes nacemos, sí tenemos cierta influencia sobre lo que hacen. Sin embargo, la interacción entre el genoma y el epigenoma es extremadamente compleja. Panda, Ecker y sus colegas, incluidos los coprimeros autores del artículo, los investigadores postdoctorales de Salk, Christopher Vollmers y Robert J. Schmitz, realizaron sus estudios en ratones. En el hígado de ratón descubrieron más de 3,000 elementos epigenómicos, que regulan los ciclos circadianos de 14,492 genes. Al comparar el genoma del ratón con el genoma humano, encuentran muchos de los mismos genes.

“Ahora que sabemos dónde están los interruptores, nos acerca un paso más a la comprensión del mecanismo de regulación de los genes”, dice Panda. “Por ejemplo, nos ayuda a restringir nuestra búsqueda de otros factores a regiones particulares del genoma. En otras palabras, al menos ahora sabemos buscar en Alaska, en lugar de Australia. Pero Alaska sigue siendo un lugar grande”.

Otros investigadores del estudio fueron: Jason Nathanson y Gene Yeo, de la Universidad de California, San Diego.

El trabajo fue apoyado por el Blasker Science and Technology Grant Award de la Fundación San Diego; El Los Institutos Nacionales de Salud; El Fundación Mary K. Chapman; El Instituto Médico Howard Hughes; El Fundación Gordon y Betty Moore; y el Programa Pew Scholars en Ciencias Biomédicas.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.