En un cambio sorprendente, los científicos encuentran un proceso celular que detiene el cáncer antes de que comience

En un cambio sorprendente, los científicos encuentran un proceso celular que detiene el cáncer antes de que comience

La investigación de Salk muestra que el proceso de reciclaje celular, que se cree que alimenta el crecimiento del cáncer, en realidad puede prevenirlo

LA JOLLA—Así como las puntas de plástico protegen los extremos de los cordones de los zapatos y evitan que se deshilachen cuando los atamos, las puntas moleculares llamadas telómeros protegen los extremos de los cromosomas y evitan que se fusionen cuando las células se dividen y duplican continuamente su ADN. Pero si bien la pérdida de las puntas de plástico puede provocar cordones desordenados, la pérdida de los telómeros puede provocar cáncer.

Los científicos del Instituto Salk que estudian la relación de los telómeros con el cáncer hicieron un descubrimiento sorprendente: un proceso de reciclaje celular llamado autofagia, generalmente considerado como un mecanismo de supervivencia, en realidad promueve la muerte de las células, lo que previene el inicio del cáncer.

El trabajo, que apareció en la revista Naturaleza el 23 de enero de 2019, revela que la autofagia es una vía de supresión de tumores completamente nueva y sugiere que los tratamientos para bloquear el proceso en un esfuerzo por frenar el cáncer pueden promoverlo involuntariamente desde el principio.

“Estos resultados fueron una completa sorpresa”, dice Jan Karlseder, profesor del Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Salk y autor principal del artículo. “Hay muchos puntos de control que evitan que las células se dividan sin control y se vuelvan cancerosas, pero no esperábamos que la autofagia fuera uno de ellos”.

Cada vez que las células duplican su ADN para dividirse y crecer, sus telómeros se acortan un poco. Una vez que los telómeros se vuelven tan cortos que ya no pueden proteger los cromosomas de manera efectiva, las células reciben una señal para dejar de dividirse permanentemente. Pero ocasionalmente, debido a virus que causan cáncer u otros factores, las células no reciben el mensaje y continúan dividiéndose. Con telómeros peligrosamente cortos o faltantes, las células entran en un estado llamado crisis, en el que los cromosomas desprotegidos pueden fusionarse y volverse disfuncionales, un sello distintivo de algunos tipos de cáncer.

El equipo de Karlseder quería comprender mejor la crisis, porque la crisis a menudo resulta en una muerte celular generalizada que evita que las células precancerosas continúen hasta convertirse en un cáncer en toda regla y porque el mecanismo subyacente a esta muerte celular beneficiosa no se comprende bien.

“Muchos investigadores asumieron que la muerte celular en crisis se produce a través de la apoptosis, que junto con la autofagia es uno de los dos tipos de muerte celular programada”, dice Joe Nassour, becario postdoctoral en el laboratorio de Karlseder y primer autor del artículo. “Pero nadie estaba haciendo experimentos para averiguar si ese era realmente el caso”.

Para investigar la crisis y la muerte celular que normalmente se produce, Karlseder y Nassour utilizaron células humanas sanas para realizar una serie de experimentos en los que compararon células en crecimiento normal con células a las que forzaron a entrar en crisis. Al deshabilitar varios genes limitantes del crecimiento (también conocidos como genes supresores de tumores), su grupo permitió que las células se replicaran con abandono, y sus telómeros se acortaron cada vez más en el proceso.

Para saber qué tipo de muerte celular fue responsable de la mayor muerte en crisis, examinaron los marcadores morfológicos y bioquímicos tanto de la apoptosis como de la autofagia. Aunque ambos mecanismos fueron responsables de la muerte de un pequeño número de células en las células de crecimiento normal, la autofagia fue, con mucho, el mecanismo dominante de muerte celular en el grupo en crisis, donde murieron muchas más células.

Luego, los investigadores exploraron lo que sucedió cuando impidieron la autofagia en las células de crisis. Los resultados fueron sorprendentes: sin la muerte celular a través de la autofagia para detenerlos, las células se replicaron incansablemente. Además, cuando el equipo observó los cromosomas de estas células, estaban fusionados y desfigurados, lo que indica que se estaba produciendo un daño grave en el ADN del tipo que se observa en las células cancerosas y revela que la autofagia es un importante mecanismo de supresión temprana del cáncer.

Finalmente, el equipo probó lo que sucedió cuando indujeron tipos específicos de daño en el ADN en las células normales, ya sea en los extremos de los cromosomas (a través de la pérdida de telómeros) o en regiones en el medio. Las células con pérdida de telómeros activaron la autofagia, mientras que las células con daño en el ADN de otras regiones cromosómicas activaron la apoptosis. Esto demuestra que la apoptosis no es el único mecanismo para destruir células que pueden ser precancerosas debido al daño en el ADN y que existe una interacción directa entre los telómeros y la autofagia.

El trabajo revela que, en lugar de ser un mecanismo que alimenta el crecimiento no autorizado de células cancerosas (al canibalizar otras células para reciclar materias primas), la autofagia es en realidad una salvaguardia contra dicho crecimiento. Sin autofagia, las células que pierden otras medidas de seguridad, como los genes supresores de tumores, avanzan a un estado de crisis de crecimiento descontrolado, daño desenfrenado del ADN y, a menudo, cáncer. (Una vez que el cáncer ha comenzado, el bloqueo de la autofagia aún puede ser una estrategia válida para "matar de hambre" a un tumor, como Estudio de 2015 del profesor Salk Reuben Shaw, un coautor del artículo actual, descubierto.)

Karlseder, quien ocupa la cátedra Donald y Darlene Shiley, agrega: “Este trabajo es emocionante porque representa tantos descubrimientos completamente nuevos. No sabíamos que era posible que las células sobrevivieran a la crisis; no sabíamos que la autofagia está involucrada con la muerte celular en crisis; ciertamente no sabíamos cómo la autofagia previene la acumulación de daño genético. Esto abre un campo de investigación completamente nuevo que estamos ansiosos por seguir”.

A continuación, los investigadores planean investigar más de cerca la división en las vías de muerte celular en las que el daño en los extremos de los cromosomas (telómeros) conduce a la autofagia, mientras que el daño a otras partes de los cromosomas conduce a la apoptosis.

Otros autores incluyeron a Robert Radford, Adriana Correia, Javier Miralles Fusté, Brigitte Schoell y Anna Jauch.

El trabajo fue financiado por la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO), la Fundación Hewitt, el Centro Paul F. Glenn para la Investigación de la Biología del Envejecimiento, el Centro del Cáncer del Instituto Salk (subvención básica P30CA014195), los Institutos Nacionales de Salud (R01CA227934, GM087476 , R01CA174942), la Cátedra Donald y Darlene Shiley, la Fundación Helmsley, la Fundación Auen y la Fundación Highland Street.

DOI: 10.1038/s41586-019-0885-0