La vigilancia de células inmunitarias ofrece información sobre el cáncer y las enfermedades autoinmunes

La vigilancia de células inmunitarias ofrece información sobre el cáncer y las enfermedades autoinmunes

LA JOLLA—Las células T reguladoras (Tregs) son los policías de tránsito del sistema inmunitario. Instruyen a otros tipos de células inmunitarias sobre cuándo detenerse y cuándo continuar. Aprender a dirigir la actividad de las Treg tiene implicaciones importantes para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer, así como para desarrollar mejores tratamientos para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la diabetes tipo 1.

Ahora, un equipo de investigación del Instituto Salk ha descubierto por primera vez una proteína que controla tanto la supervivencia como la función de las células Treg. El descubrimiento, publicado en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias la semana del 6 de noviembre de 2017, sugiere formas de influir en la función de las células Treg y, en última instancia, hacer que las terapias relacionadas con el sistema inmunitario sean más efectivas.

"Los Treg están en la encrucijada de la inflamación", dice el autor principal ronald evans, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y titular de la Cátedra March of Dimes de Salk en Biología Molecular y del Desarrollo. “Si tienes muchos Tregs en el ambiente, debilitan tu respuesta inmunológica. Si tienes muy pocos, vas por el camino de la inflamación crónica”.

"En este momento no hay buenos objetivos para controlar las Tregs", dice Nanhai He, investigadora asociada en el laboratorio de Evans y primera autora del estudio. “Este hallazgo es muy nuevo y muy importante, porque nos muestra el papel del metabolismo celular en el funcionamiento de estas células inmunitarias”.

La proteína que estudió el equipo se llama Lkb1 (para la quinasa B1 del hígado). Las quinasas son enzimas que catalizan reacciones dentro de las células. Anteriormente se sabía que Lkb1 desempeñaba un papel en el metabolismo celular, pero hasta este estudio, los investigadores no sabían que controla las funciones en la respuesta inmunitaria de las células Treg.

“Cuando hablamos de metabolismo, la mayoría de la gente piensa en factores como lo que comemos y cuánto ejercicio hacemos”, dice Annette Atkins, investigadora del personal del laboratorio de Evans. “Pero en este caso, estamos analizando el metabolismo de las células individuales. Al comprometer la capacidad de estas células para producir energía, vemos trastornos autoinmunes muy profundos”.

En el estudio actual, el equipo usó modelos de ratón que tenían la Lkb1 gen eliminado en sus células T reguladoras. Los ratones mostraron muchos síntomas de enfermedad autoinmune y murieron a las pocas semanas de nacer. Un examen más detallado reveló que la maquinaria metabólica normal en las células Treg estaba interrumpida. Las células tenían mitocondrias defectuosas (centrales eléctricas celulares) y niveles reducidos de ATP, que es su fuente de combustible más importante.

"A través de estas observaciones, determinamos que la vía Lkb1 es responsable de suministrar energía a las células Treg", dice Ye Zheng, profesor asociado en los Laboratorios de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana de la Fundación Nomis de Salk. "Sin él, los Tregs no tienen suficiente combustible para funcionar".

"Resulta que las Treg requieren mucha energía para hacer su trabajo, que consiste esencialmente en evitar que otros tipos de células T ataquen el cuerpo", agrega Michael Downes, científico senior de Salk. "Esto es algo que no se había reconocido previamente, y es un descubrimiento importante".

Los investigadores dicen que los hallazgos tienen implicaciones tanto para la inmunoterapia del cáncer como para la terapia de enfermedades autoinmunes.

En el cáncer, los tumores reclutan células Treg y evitan que otros tipos de células T, incluidas las células T citotóxicas (también llamadas células CD8), ataquen y destruyan las células cancerosas. “Para impulsar la inmunoterapia contra el cáncer, nos gustaría encontrar formas de bloquear la vía Lkb1”, explica Zheng. “El resultado de esta inhibición sería un aumento de la respuesta inmunitaria de otros tipos de células T, lo que les ayudaría a destruir los tumores”.

Por otro lado, aumentar la capacidad de las células Treg para suprimir otros tipos de células inmunitarias podría prevenir la autoinmunidad, al evitar que estas células ataquen órganos y otros tejidos. Impulsar la población de Treg también tiene el potencial de evitar el rechazo inmunológico después de un trasplante de órganos.

Los investigadores dicen que aunque Lkb1 en sí mismo es difícil de atacar, ya han identificado moléculas aguas abajo en la vía de señalización que podrían alterarse con medicamentos. “Estos medicamentos podrían inhibir o mejorar la vía, según lo que queramos que hagan”, explica. La investigación adicional del equipo se centrará en el desarrollo de tales fármacos.

Otros investigadores involucrados en el estudio fueron Weiwei Fan, Brian Henriquez y Ruth Yu de Salk; y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney.

Este trabajo fue financiado por la Los Institutos Nacionales de Salud, la Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Fundación Leducq e Ipsen/Biomedida.