¿Cómo afecta el ADN mitocondrial tu salud?

¿Cómo afecta el ADN mitocondrial tu salud?

Investigadores del Instituto Salk establecen una nueva plataforma para estudiar el ADN mitocondrial en la fisiología humana, la adaptación, los mecanismos de enfermedades y el desarrollo de terapias.

• Lo más destacado
• Científicos de Salk han creado una plataforma para estudiar las mutaciones del ADN mitocondrial que conducen o contribuyen a enfermedades humanas.
• Generaron una biblioteca de 155 células mutantes de ADN mitocondrial, casi al nivel humano de diversidad de mutantes de ADN mitocondrial.
• La plataforma y la biblioteca acelerarán la innovación en el campo terapéutico de las enfermedades mitocondriales.

LA JOLLA—Algunos de tus compañeros de vida más importantes son las mitocondrias que impulsan todas tus células. Tú y estas pequeñas centrales eléctricas celulares se encuentran en una relación evolutiva de 1.500 millones de años, pero las mitocondrias trajeron consigo algunas cargas. Las mitocondrias trajeron su propio ADN consigo cuando se unieron a las células más grandes y complejas hace tanto tiempo, y hoy ese ADN mitocondrial influye en la salud humana.

Científicos del Instituto Salk se preguntan cuáles son esas influencias, y su último estudio presenta una nueva plataforma biológica para estudiar el ADN mitocondrial en la fisiología, la adaptación, los mecanismos de enfermedad y el desarrollo terapéutico. Ya han utilizado la plataforma para generar una biblioteca de 155 líneas celulares mutantes de ADN mitocondrial y revelar correlaciones entre el desarrollo de ratones y la función mitocondrial. La plataforma, la biblioteca y los hallazgos acelerarán el desarrollo terapéutico para trastornos mitocondriales, además de ayudar a los científicos a tratar la disfunción mitocondrial en otras enfermedades y afecciones como el cáncer o el envejecimiento.

El estudio se publicó en Actas de la Academia Nacional de Ciencias el 10 de abril de 2026, y fue financiado tanto por becas de investigación federales como por filantropía privada.

“El ADN mitocondrial acumula mutaciones a una alta velocidad, y se han identificado más de 260 mutaciones del ADN mitocondrial que causan enfermedades hereditarias en humanos”, afirma el autor principal y co-correspondiente. Ronald Evans, PhD, profesor y director del Laboratorio de Expresión Génica y titular de la Cátedra March of Dimes en Biología Molecular y del Desarrollo en Salk. “Hasta ahora, la falta de modelos que representen esta diversidad ha limitado la comprensión mecanicista y el desarrollo de terapias. Nuestra nueva plataforma permitirá a los científicos investigar la variación del ADN mitocondrial en la salud, la enfermedad y la evolución, lo que posibilitará la innovación terapéutica para los trastornos mitocondriales”.”

¿Qué son los trastornos mitocondriales?

El ADN mitocondrial cumple la función extremadamente importante de crear las proteínas necesarias para la producción de energía, pero también tiene una tasa de mutación especialmente alta, y esas mutaciones pueden acumularse gracias a mecanismos de reparación ineficientes. Dado que las mitocondrias son partes esenciales de todas las células, su disfunción puede provocar disfunción en todo el cuerpo, con un impacto especialmente devastador en órganos de alta energía como el cerebro y el corazón. Sin suficiente energía en sus células, pueden comenzar a manifestarse síntomas como migrañas, debilidad muscular y pérdida de audición o vista.

El impacto crónico y amplio de la disfunción mitocondrial hace que sea especialmente importante estudiarla. Intentar precisar el resultado de mutaciones específicas del ADN mitocondrial fue un proceso lento y arduo durante muchos años. Los investigadores creaban modelos de ratón uno por uno con diferentes mutaciones del ADN mitocondrial, y un solo modelo a veces tomaba años. Este fue un problema que el científico del personal de Salk, Weiwei Fan, doctorado, notó al principio de su carrera científica y que se propuso resolver como estudiante de doctorado.

“Este nuevo trabajo se basa en una plataforma original que generé durante mi doctorado”, dice Fan, primer autor y coautor correspondiente del estudio. “Esa plataforma era ineficiente: tomaba mucho tiempo generar un solo mutante de ADN mitocondrial. Con algunas mejoras y modificaciones tecnológicas, esta nueva plataforma es mucho más eficiente y puede crear docenas de mutantes con mucha mayor facilidad”.”

¿Qué nos enseñan los modelos biológicos?

El nuevo modelo de Salk es una plataforma escalable basada en células madre que crea ratones con mutaciones en su ADN mitocondrial. Una vez que uno de estos ratones está establecido, los investigadores pueden investigar los síntomas específicos de su mutación particular del ADN mitocondrial y los mecanismos por los cuales surgen esos síntomas, información que puede ser utilizada para diseñar terapias dirigidas en el futuro.

La plataforma comienza con una proteína, llamada ADN polimerasa mitocondrial, que genera ADN mitocondrial mutado aleatoriamente. Ese ADN mitocondrial mutado se transfiere luego a células madre, que pueden integrarse con embriones de ratón para crear ratones para estudio.

Usando esta plataforma, el equipo de Salk generó una biblioteca de 155 líneas celulares con mutaciones en el ADN mitocondrial, cada una con su propio impacto distintivo en el rendimiento mitocondrial. Luego utilizaron esa biblioteca para validar que las células podían usarse para generar ratones con mutaciones individuales en el ADN mitocondrial. Estos ratones les permitieron encontrar una fuerte correlación entre la función mitocondrial y el desarrollo embrionario temprano, lo que sugiere que se requiere un nivel energético de base para el desarrollo normal.

¿Cómo cambia este nuevo recurso el tratamiento de los trastornos mitocondriales?

“Nuestra biblioteca es un hito importante y es muy diversa, con una escala de diversidad similar a la diversidad de mutaciones causantes de enfermedades humanas conocidas, alrededor de 260”, dice Fan. “Y con esta colección de células mutantes, no solo podemos observar mutaciones hereditarias, sino también aquellas que ocurren en función de otros factores estresantes como señales ambientales o envejecimiento”.”

La nueva plataforma y biblioteca están abriendo el mundo del ADN mitocondrial. Con la capacidad de generar mutantes de ADN mitocondrial más rápidamente, el desarrollo terapéutico para enfermedades y disfunciones mitocondriales también llegará más rápido. Los modelos de ratón ya son un gran avance para el campo, pero los investigadores también están ansiosos por pasar a modelos humanos en un contexto más relevante para los humanos.

“La mayoría de las enfermedades humanas vienen con o causan disfunción mitocondrial”, dice Evans. “El progreso en este campo ha sido limitado, pero esta nueva plataforma va a impulsar mucha investigación importante que apunta a enfoques terapéuticos para combatir las enfermedades mitocondriales, así como enfermedades o condiciones asociadas con la disfunción mitocondrial como el cáncer o el envejecimiento”.”

Otros autores y financiación

Otros autores incluyen a Lillian Crossley, Hunter Robbins, Mingxiao He, Yang Dai, Morgan Truitt, Annette Atkins y Michael Downes de Salk, y Tae Gyu Oh de Salk y la Universidad de Oklahoma.

El trabajo fue apoyado por los National Institutes of Health (P01HL147835, DK057978, DK120515, 1R21OD030076, CCSG P30CA23100, CCSG P30 CA014195, CCSG P30 CA014195, P30 AG068635), el Departamento de la Marina, la Oficina de Investigación Naval (N00014-16-1-3159), la Fundación Larry L. Hillblom, Inc. (2021-D-001-NET), la Wu Tsai Human Performance Alliance, la Fundación Henry L. Guenther y la Fundación Waitt.

DOI: 10.1073/pnas.2535453123