La forma en que las células cerebrales reparan su ADN revela "puntos calientes" del envejecimiento y la enfermedad

La forma en que las células cerebrales reparan su ADN revela "puntos calientes" del envejecimiento y la enfermedad

Los científicos de Salk revelan nuevos conocimientos sobre los trastornos neurodegenerativos y el potencial de las terapias genéticas

LA JOLLA—Las neuronas carecen de la capacidad de replicar su ADN, por lo que trabajan constantemente para reparar el daño a su genoma. Ahora, un nuevo estudio realizado por científicos de Salk encuentra que estas reparaciones no son aleatorias, sino que se enfocan en proteger ciertos "puntos calientes" genéticos que parecen desempeñar un papel fundamental en la identidad y función neuronal.

Los hallazgos, publicados en la edición del 2 de abril de 2021 de Ciencia:, brindan nuevos conocimientos sobre las estructuras genéticas involucradas en el envejecimiento y la neurodegeneración, y podrían apuntar al desarrollo de posibles nuevas terapias para enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson y otros trastornos de demencia relacionados con la edad.

“Esta investigación muestra por primera vez que hay secciones del genoma que las neuronas priorizan cuando se trata de reparar”, dice el profesor y presidente de Salk. Calibrador oxidado, coautor de correspondencia del artículo. "Estamos entusiasmados con el potencial de estos hallazgos para cambiar la forma en que vemos muchas enfermedades del sistema nervioso relacionadas con la edad y explorar potencialmente la reparación del ADN como un enfoque terapéutico".

A diferencia de otras células, las neuronas generalmente no se reemplazan a sí mismas con el tiempo, por lo que se encuentran entre las células más longevas del cuerpo humano. Su longevidad hace que sea aún más importante que repare las lesiones en su ADN a medida que envejecen, para mantener su función durante las décadas de la vida humana. A medida que envejecen, la capacidad de las neuronas para realizar estas reparaciones genéticas disminuye, lo que podría explicar por qué las personas desarrollan enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad como el Alzheimer y el Parkinson.

Para investigar cómo las neuronas mantienen la salud del genoma, los autores del estudio desarrollaron una nueva técnica que denominan Repair-seq. El equipo produjo neuronas a partir de células madre y las alimentó con nucleósidos sintéticos, moléculas que sirven como bloques de construcción para el ADN. Estos nucleósidos artificiales se pueden encontrar a través de la secuenciación del ADN y se pueden obtener imágenes, mostrando dónde las neuronas los usaron para reparar el ADN dañado por los procesos celulares normales. Si bien los científicos esperaban ver cierta priorización, se sorprendieron de cuán enfocadas estaban las neuronas en proteger ciertas secciones del genoma.

“Lo que vimos fueron regiones de reparación increíblemente nítidas y bien definidas; áreas muy enfocadas que eran sustancialmente más altas que los niveles previos ”, dice el co-primer y co-autor correspondiente Dylan Reid, un ex becario postdoctoral de Salk y ahora miembro de Vertex Pharmaceutics. "Las proteínas que se encuentran en estos 'puntos calientes' están implicadas en enfermedades neurodegenerativas, y los sitios también están relacionados con el envejecimiento".

Los autores encontraron aproximadamente 65,000 puntos calientes que cubrían alrededor del 2 por ciento del genoma neuronal. Luego utilizaron enfoques proteómicos para detectar qué proteínas se encontraron en estos puntos calientes, lo que implica a muchas proteínas relacionadas con el empalme. (Estos están involucrados en la producción eventual de otras proteínas.) Muchos de estos sitios parecían ser bastante estables cuando las células fueron tratadas con agentes que dañan el ADN, y se encontró que los puntos calientes de reparación del ADN más estables estaban fuertemente asociados con sitios donde Se adhieren etiquetas químicas (“metilación”) que son las mejores para predecir la edad neuronal.

La investigación anterior se ha centrado en identificar las secciones de ADN que sufren daño genético, pero esta es la primera vez que los investigadores buscan dónde se está reparando en gran medida el genoma.

“Cambiamos el paradigma de buscar daños a buscar reparación, y es por eso que pudimos encontrar estos puntos calientes”, dice Reid. "Esta es una biología realmente nueva que podría eventualmente cambiar la forma en que entendemos las neuronas en el sistema nervioso, y cuanto más entendamos eso, más podemos buscar para desarrollar terapias que aborden las enfermedades relacionadas con la edad".

Gage, quien ocupa la Cátedra Vi y John Adler de Investigación sobre Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad, agrega: “Comprender qué áreas dentro del genoma son vulnerables al daño es un tema muy interesante para nuestro laboratorio. Creemos que Repair-seq será una herramienta poderosa para la investigación, y continuamos explorando nuevos métodos adicionales para estudiar la integridad del genoma, particularmente en relación con el envejecimiento y las enfermedades ".

Otros autores del estudio son Patrick Reed, Ioana Nitulescu, Enoch Tsui, Jeffrey Jones, Claire McClain, Simon Schafer, Grace Chou, Tzu-Wen Wang, Nasun Hah, Sahaana Chandran y Jesse Dixon de Salk; Johannes Schlachetzki, Addison Lana y Christopher Glass de la Universidad de California, San Diego; Ake Lu y Steve Horvath de la Universidad de California, Los Ángeles.

La investigación fue apoyada por la American Heart Association, Paul G. Allen Frontiers Group, JPB Foundation, Dolby Foundation, Helmsley Charitable Trust y los National Institutes of Health.

DOI: 10.1126/ciencia.abb9032