Cómo las células cerebrales reparan su ADN revela “puntos calientes” de envejecimiento y enfermedad

Cómo las células cerebrales reparan su ADN revela “puntos calientes” de envejecimiento y enfermedad

Científicos de Salk revelan nuevas perspectivas sobre los trastornos neurodegenerativos y el potencial de las terapias genéticas

LA JOLLA—Las neuronas carecen de la capacidad de replicar su ADN, por lo que trabajan constantemente para reparar el daño en su genoma. Ahora, un nuevo estudio de científicos de Salk revela que estas reparaciones no son aleatorias, sino que se centran en proteger ciertos “puntos calientes” genéticos que parecen desempeñar un papel crítico en la identidad y función neuronal.

Los hallazgos, publicados en el número del 2 de abril de 2021, de Ciencia, lo que podría ofrecer nuevas perspectivas sobre las estructuras genéticas involucradas en el envejecimiento y la neurodegeneración, y señalar el desarrollo de posibles nuevas terapias para enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson y otros trastornos de demencia relacionados con la edad.

“Esta investigación muestra por primera vez que existen secciones del genoma que las neuronas priorizan a la hora de repararse”, afirma el profesor y presidente de Salk Rusty Gage, coautor correspondiente del artículo. “Estamos entusiasmados con el potencial de estos hallazgos para cambiar la forma en que vemos muchas enfermedades relacionadas con la edad del sistema nervioso y potencialmente explorar la reparación del ADN como un enfoque terapéutico”.”

A diferencia de otras células, las neuronas generalmente no se reemplazan con el tiempo, lo que las convierte en unas de las células de mayor vida en el cuerpo humano. Su longevidad hace que sea aún más importante que reparen las lesiones en su ADN a medida que envejecen, para mantener su función durante las décadas de vida de un ser humano. A medida que envejecen, la capacidad de las neuronas para realizar estas reparaciones genéticas disminuye, lo que podría explicar por qué las personas desarrollan enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad como el Alzheimer y el Parkinson.

Para investigar cómo las neuronas mantienen la salud del genoma, los autores del estudio desarrollaron una nueva técnica que denominaron Repair-seq. El equipo produjo neuronas a partir de células madre y les administró nucleósidos sintéticos, moléculas que sirven como bloques de construcción para el ADN. Estos nucleósidos artificiales se pudieron encontrar mediante secuenciación de ADN e imaginar, mostrando dónde las neuronas los usaron para reparar el ADN dañado por procesos celulares normales. Si bien los científicos esperaban ver cierta priorización, les sorprendió la extrema concentración de las neuronas en la protección de ciertas secciones del genoma.

“Lo que vimos fueron regiones de reparación increíblemente nítidas y bien definidas; áreas muy específicas que estaban sustancialmente por encima de los niveles de fondo”, dice Dylan Reid, coautor principal y coautor correspondiente, ex becario postdoctoral de Salk y ahora miembro de Vertex Pharmaceutics. “Las proteínas que se encuentran en estos ‘puntos calientes’ están implicadas en enfermedades neurodegenerativas, y los sitios también están relacionados con el envejecimiento”.”

Los autores encontraron aproximadamente 65.000 puntos críticos que cubrían alrededor del 2 por ciento del genoma neuronal. Luego utilizaron enfoques de proteómica para detectar qué proteínas se encontraban en estos puntos críticos, implicando a muchas proteínas relacionadas con el empalme. (Estas están involucradas en la producción eventual de otras proteínas). Muchos de estos sitios parecían ser bastante estables cuando las células se trataron con agentes que dañan el ADN, y se descubrió que los puntos críticos de reparación de ADN más estables estaban fuertemente asociados con sitios donde se unen las etiquetas químicas (“metilación”) que son las mejores para predecir la edad neuronal.

Las investigaciones anteriores se han centrado en identificar las secciones del ADN que sufren daño genético, pero esta es la primera vez que los investigadores buscan dónde se está reparando intensamente el genoma.

“Cambiamos el paradigma de buscar daño a buscar reparación, y por eso pudimos encontrar estos puntos calientes”, dice Reid. “Esta es biología realmente nueva que eventualmente podría cambiar la forma en que entendemos las neuronas en el sistema nervioso, y cuanto más lo entendamos, más podremos buscar desarrollar terapias que aborden enfermedades relacionadas con la edad”.”

Gage, quien ostenta la Cátedra Vi y John Adler para Investigación sobre Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad, añade: “Comprender qué áreas del genoma son vulnerables al daño es un tema muy interesante para nuestro laboratorio. Creemos que Repair-seq será una herramienta poderosa para la investigación, y seguimos explorando nuevos métodos adicionales para estudiar la integridad del genoma, particularmente en relación con el envejecimiento y las enfermedades”.”

Otros autores del estudio son Patrick Reed, Ioana Nitulescu, Enoch Tsui, Jeffrey Jones, Claire McClain, Simon Schafer, Grace Chou, Tzu-Wen Wang, Nasun Hah, Sahaana Chandran y Jesse Dixon del Salk; Johannes Schlachetzki, Addison Lana y Christopher Glass de la Universidad de California, San Diego; Ake Lu y Steve Horvath de la Universidad de California, Los Ángeles.

La investigación fue financiada por la American Heart Association, el Paul G. Allen Frontiers Group, la JPB Foundation, la Dolby Foundation, el Helmsley Charitable Trust y los National Institutes of Health.

DOI: 10.1126/science.abb9032